3-取代的1,2,4-噁二唑的结晶形式制造技术

本发明专利技术涉及3‑取代的1,2,4‑噁二唑化合物的结晶形式、它们的制备方法和其相关药物制剂。本发明专利技术还涉及适于药物、兽医和农业相关用途的制剂。

Crystal form of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-取代的1,2,4-噁二唑的结晶形式相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月11日提交的印度临时专利申请序列号201741036169的优先权的权益，该印度临时专利申请的内容在此通过引用整体并入本文。专利技术背景哺乳动物中的免疫系统在免疫应答期间和之后通过各种机制来调控淋巴细胞的活化和灭活。在这些机制中，有在需要时特异性调节免疫应答的机制。3-取代的1,2,4-噁二唑化合物用作免疫调节剂。因此，3-取代的1,2,4-噁二唑化合物可用于治疗癌症、免疫病症、免疫缺陷病症、炎性病症、感染性疾病和移植排斥。考虑到与3-取代的1,2,4-噁二唑化合物相关的治疗益处，需要这些化合物的改进组合物。此外，需要用于制备和配制3-取代的1,2,4-噁二唑化合物的改进方法。专利技术概述本专利技术的一个方面涉及具有式(I)结构的结晶化合物，本专利技术的另一方面涉及用于制备式(I)的结晶化合物的方法。在某些实施方案中，本专利技术提供适用于人患者的药物制剂，其包含式(I)的结晶化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病状或疾病。附图简述图1显示式(I)形式1的XRPD图案。图2显示来自实施例2D和实施例2E的式(I)形式2的重叠XRPD图案图3显示形式1的热重分析和差示扫描量热法热谱图。图4显示形式2的热重分析和差示扫描量热法热谱图。图5显示与固体形式的形式2参考样品相比，式(I)形式2在25℃、60％相对湿度(RH)；40℃、75％RH；和30℃、56％RH下7-8天后的XRPD图的比较。图6显示式(I)形式2在20℃的水中；在30℃的水中；和溶解度测试后的形式2的XRPD图的比较。图7A显示式(I)形式2单晶的不对称单元。图7B显示所提出的在式(I)形式2晶体中形成两性离子的质子转移。图8显示无定形式(I)的XRPD图案。专利技术详述在某些实施方案中，本专利技术提供具有式(I)结构的结晶化合物，在一些实施方案中，本专利技术提供具有式(I)结构的结晶化合物，该结构还可通过显示所有原子来书写，在某些实施方案中，式(I)的结晶化合物是溶剂化的。在某些此类实施方案中，式(I)的结晶化合物是水合物(例如一水合物或二水合物)。在某些特定实施方案中，式(I)的结晶化合物是一水合物。在某些特定实施方案中，式(I)的结晶化合物是二水合物。本文所述的任何结晶化合物均可用于制造用于治疗本文所公开的任何疾病或病状的药物。在某些实施方案中，本专利技术的化合物可组装成超过一种的晶体形式。在示例性实施方案中，具有式(I)结构的结晶化合物以如下文详细描述的“形式1”、“形式2”或其混合物存在。这些不同的形式在本文中被理解为“多晶型物”。在某些实施方案中，结晶化合物的多晶型物由粉末X射线衍射(XRD)来表征。θ表示以度测量的衍射角。在某些实施方案中，用于XRD中的衍射仪将衍射角测量为衍射角θ的两倍。因此，在某些实施方案中，本文所述的衍射图案是指相对于角度2θ测量的X射线强度。在某些实施方案中，式(I)的结晶化合物是溶剂化的。在一些实施方案中，式(I)的结晶化合物用水溶剂化并且是水合物。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是一水合物或二水合物。在其它实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是一水合物。在其它实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是二水合物。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。在进一步的实施方案中，结晶水合物具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。在又一些进一步的实施方案中，结晶水合物具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2和28.4±0.2的2θ值。在进一步的实施方案中，结晶水合物具有8.4±0.2、11.5±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2、27.5±0.2、28.0±0.2、28.4±0.2、30.0±0.2和32.4±0.2的2θ值。在一些实施方案中，结晶水合物具有选自表1所列的以下峰的2θ值±0.2。表1.形式1的示例性峰在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物具有基本上如图1中所示的XRD图案，标记为形式1。在一些实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。在进一步的实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。在又一些进一步的实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、26.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。在另一些进一步的实施方案中，结晶水合物具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2、32.2±0.2和33.7±0.2的2θ值。在一些实施方案中，结晶水合物具有选自表2所列的以下峰的2θ值±0.2。表2.形式2的示例性峰在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物具有基本上如图2中所示的XRD图案，标记为形式2。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物是一水合物。在某些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物含有相对于一分子式(I)化合物约0.9、约1.0、约1.1或约1.2分子的水。在某些实施方案中，通过差示扫描量热法(DSC)，式(I)化合物的结晶水合物显示在熔化/分解之前一个或两个峰值温度为约115℃至约145℃的重叠吸热峰(endotherm)。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶水合物显示在熔化/分解之前一个或两个峰值温度在选自约116℃至约140℃范围内的重叠吸热峰。在一些实施方案中，通过DSC，式(I)化合物的结晶水合物显示在熔化/分解之间一个或两个峰值温度在选自约120℃至约140℃、约125℃至约135℃和约126℃至约本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结晶化合物，其具有式(I)结构，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171011 IN 2017410361691.一种结晶化合物，其具有式(I)结构，





2.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中所述化合物是溶剂化的。


3.根据权利要求1所述的结晶化合物，其中所述化合物是水合物。


4.根据权利要求3所述的结晶化合物，其中所述化合物是一水合物。


5.根据权利要求4所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。


6.根据权利要求5所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2和28.4±0.2的2θ值。


7.根据权利要求6所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2和28.4±0.2的2θ值。


8.根据权利要求7所述的结晶化合物，其具有8.4±0.2、11.5±0.2、13.6±0.2、16.5±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、24.5±0.2、26.5±0.2、27.5±0.2、28.0±0.2、28.4±0.2、30.0±0.2和32.4±0.2的2θ值。


9.根据权利要求8所述的结晶化合物，其具有基本上如图1中所示的XRD图案。


10.根据权利要求3所述的结晶化合物，其中所述化合物是二水合物。


11.根据权利要求10所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。


12.根据权利要求11所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。


13.根据权利要求12所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、26.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2和33.7±0.2的2θ值。


14.根据权利要求13所述的结晶化合物，其具有12.9±0.2、13.5±0.2、15.7±0.2、17.0±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、21.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、28.9±0.2、29.7±0.2、32.2±0.2和33.7±0.2的2θ值。


15.根据权利要求14所述的结晶化合物，其具有基本上如图2中所示的XRD图案。


16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。


17.一种用于制备具有式(I)结构的结晶化合物的方法：



其包括：
a)提供包含式(I)化合物和溶剂的混合物；和
b)从所述包含所述式(I)化合物的混合物中结晶出所述式(I)化合物。


18.根据权利要求17所述的方法，其中所述结晶化合物是溶剂化物。


19.根据权利要求18所述的方法，其中所述溶剂化物是水合物。


20.根据权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述化合物是一水合物。


21.根据权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述化合物是二水合物。


2...

【专利技术属性】
技术研发人员：波塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨斯库马，西塔拉马伊阿·塞提·苏达山·纳里马德帕里，
申请(专利权)人：奥瑞基尼探索技术有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN