吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂盐及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及式I化合物的盐及其多种无定形物和多晶型物，其中各基团的定义如说明书中所述。所述盐结构稳定，具有良好的光稳定性、热稳定性、非吸湿性和药代动力学性质，溶解性能良好，纯度和生物利用度显著提高，特别适合用于开发和生产高质量的IDO酶抑制剂。

Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor salt and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法。
技术介绍
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)抑制剂是一种肿瘤免疫治疗的药物。专利申请CN105481789A和CN公开了一种含有亚砜亚胺和1,2,5-恶二唑结构的IDO抑制剂，其结构如式(I)所示。R1为C1-C10烷基、C3-C12环烷基、C6-C20芳基、或3-14元杂芳基；R2为H、C6-C20芳基、3-14元杂芳基、C1-C12烷基或C3-C12环烷基；R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；或R3和R4共同形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子是硫、氧、NH或NRh；Ar为取代或未取代的苯环、五元或六元杂芳基，所述的取代指Ar上的一个或多个氢原子被卤素取代；n为2至8的整数；Rh选自下组：C1-C10烷基、C3-C12环烷基、C6-C20芳基、或3-14元杂芳基；其中，所述盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硫酸盐；除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN或-SF5。药物的具体盐形式不同，可能会影响其溶解度、吸收性、稳定性、结晶性、生物利用度，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效、药物剂型选择、安全性、生产工艺和包装。目前没有对式I化合物的盐进行研究，尚没有开发出式I化合物的盐及其多晶型物和无定形物。因此，本领域亟需研发式I化合物的多种盐型和晶型，以进一步改善其结晶性、稳定性、吸湿性和工艺稳定性，从而推进其生产和应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供IDO抑制剂的多种盐型和晶型，以进一步改善其结晶性、稳定性、吸湿性和工艺稳定性，从而推进其生产和应用。本专利技术的另一目的，提供了IDO抑制剂的多种盐型的制备方法和应用。本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物，或其光学异构体的盐：式中，R1为C1-C10烷基、C3-C12环烷基、C6-C20芳基、或3-14元杂芳基；R2为H、C6-C20芳基、3-14元杂芳基、C1-C12烷基或C3-C12环烷基；R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；或R3和R4共同形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子是硫、氧、NH或NRh；Ar为取代或未取代的苯环、五元或六元杂芳基，所述的取代指Ar上的一个或多个氢原子被卤素取代；n为2至8的整数；Rh选自下组：C1-C10烷基、C3-C12环烷基、C6-C20芳基、或3-14元杂芳基；其中，所述盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硫酸盐；除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN或-SF5。在另一优选例中，所述式I化合物选自如下I-1、I-2或I-3：其中，Ar、R3和R4的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：在另一优选例中，所述式I化合物为在另一优选例中，所述盐选自下组：在另一优选例中，所述盐为无定形物或晶体。在另一优选例中，所述无定形物的X射线粉末衍射图谱基本如选自下组的图所表征：图1-2、图2-2、图4-2、图5-2、图10-2、或图11-2。在另一优选例中，所述无定形物的红外谱图基本如选自下组的图所表征：图1-1、图2-1、图4-1、图5-1、图10-1、或图11-1。在另一优选例中，所述晶体的晶型选自下组：晶型3、晶型6、晶型7、晶型8、晶型9、晶型12、晶型13或晶型14。在另一优选例中，所述的晶型N的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上具有选自对应的表N-1中所示的2θ±0.2°值的特征峰，其中N为3、6、7、8、9、12、13或14。在另一优选例中，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱进一步包括3个或3个以上具有选自对应的表N中所示的2θ±0.2°值的特征峰。在另一优选例中，所述晶型N的X射线粉末衍射图谱基本如图N-2所表征，其中N为3、6、7、8、9、12、13或14。在另一优选例中，所述晶型N的红外谱图基本如图N-1所表征，其中N为3、6、12、13或14。在另一优选例中，所述盐的红外谱图基本如选自下组的图所表征：图1-1、图2-1、图3-1、图4-1、图5-1、图6-1、图10-1、图11-1、图12-1、图13-1、或图14-1。在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上具有选自下表3-1中的2θ±0.2°值的特征峰：表3-12θ(°)16.518.419.721.923.325.027.4在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图谱进一步包括3个或3个以上具有选自表3中的2θ±0.2°值的特征峰。在另一优选例中，所述晶型3的X射线粉末衍射图谱基本如图3-2所表征。在另一优选例中，所述晶型6的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上具有选自下表6-1中的2θ±0.2°值的特征峰：表6-12θ(°)6.513.018.719.521.726.126.427.027.239.6在另一优选例中，所述晶型6的X射线粉末衍射图谱进一步包括3个或3个以上具有选自表6中的2θ±0.2°值的特征峰。在另一优选例中，所述晶型6的X射线粉末衍射图谱基本如图6-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其光学异构体的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171018 CN 2017109711869一种式I化合物，或其光学异构体的盐：



式中，
R
1为C
1-C
10烷基、C
3-C
12环烷基、C
6-C
20芳基、或3-14元杂芳基；

R
2为H、C
6-C
20芳基、3-14元杂芳基、C
1-C
12烷基或C
3-C
12环烷基；

R
3和R
4各自独立为氢、取代或未取代的C
1-C
10烷基；或R
3和R
4共同形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子是硫、氧、NH或NR
h；

Ar为取代或未取代的苯环、五元或六元杂芳基，所述的取代指Ar上的一个或多个氢原子被卤素取代；
n为2至8的整数；
R
h选自下组：C
1-C
10烷基、C
3-C
12环烷基、C
6-C
20芳基、或3-14元杂芳基；

其中，所述盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硫酸盐；
除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF
3、-CN或-SF
5。



如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述式I化合物选自如下I-1、I-2或I-3：



其中，Ar、R
3和R
4的定义如权利要求1中所述。

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，胡新波，郭巍，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31