一种环己烷衍生物马来酸盐晶型的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N'‑[反式‑4‑[2‑[7‑(苯并[b]噻吩)‑4基‑1‑哌嗪]乙基]环己基]‑N,N‑二甲基脲的马来酸盐晶型的制备方法，该晶型为无水晶型，制备方法在水活度小于等于0.6溶剂条件下生成。

A preparation method of maleate crystal form of cyclohexane derivative

【技术实现步骤摘要】
一种环己烷衍生物马来酸盐晶型的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐晶型的制备方法。
技术介绍
本专利技术人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1，其化学名称为N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式I结构式表示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用，具有抗精神疾病相关领域应用前景，特别是抗精神分裂作用。本专利技术人还在后续研发过程中发现式I结构化合物的马来酸盐在众多的盐基中，具有独特的优势，例如实验显示其药动学性质具有较小的个体差异，具有稳定的治疗效果，对成药性具有极高的开发价值。然而在成盐过程中马来酸盐呈现出溶剂化合物、水合晶型，无水晶型等多晶型现象，多晶型药物在制备药物形式中存在诸多问题，如水合晶型稳定性较差，溶剂化晶型成药性存在风险。因此，无水晶型在制备药物过程中具有质量稳定高、成药性安全等优势；但是在制备多晶型过程中，专利技术人发现，式I化合物马来酸盐的无水晶型受到水活度影响较大，需要控制水活度才能制备高纯度的无水晶型。
技术实现思路
基于现有式I化合物的马来酸盐，专利技术人经过深入研究，开发出以下式I化合物马来酸盐无水晶型；式I化合物和与马来酸盐的摩尔比为1:1。所述式I化合物的马来酸盐的化学结构式为式II所示，<br>具体而言，本专利技术提供如下方案：本专利技术提供了一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐无水晶型。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐无水晶型，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在11.804°±0.2°、12.703°±0.2°、13.493°±0.2°、14.495°±0.2°、15.096°±0.2°、17.108°±0.2°、19.104°±0.2°、19.655°±0.2°、20.023°±0.2°、21.611°±0.2°和24.088°±0.2°处存在衍射峰；优选地，至少在11.804°±0.02°、12.703°±0.02°、13.493°±0.02°、14.495°±0.02°、15.096°±0.02°、17.108°±0.02°、19.104°±0.02°、19.655°±0.02°、20.023°±0.02°、21.611°±0.02°和24.088°±0.02°处存在衍射峰。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐还在2θ值为7.246°±0.2°、17.567°±0.2°、18.794°±0.2°、20.395°±0.2°、21.030°±0.2°、22.496°±0.2°、24.867°±0.2°和26.412°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为7.246°±0.02°、17.567°±0.02°、18.794°±0.02°、20.395°±0.02°、21.030°±0.02°、22.496°±0.02°、24.867°±0.02°和26.412°±0.02°处存在衍射峰。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐还在2θ值为在11.045°±0.2°、22.997°±0.2°、25.336°±0.2°、27.786°±0.2°、28.292°±0.2°、28.914°±0.2°、29.804°±0.2°、30.770°±0.2°、31.628°±0.2°和33.952°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为在11.045°±0.02°、22.997°±0.02°、25.336°±0.02°、27.786°±0.02°、28.292°±0.02°、28.914°±0.02°、29.804°±0.02°、30.770°±0.02°、31.628°±0.02°和33.952°±0.02°处存在衍射峰。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐的无水晶型XRPD图谱如图2A所示。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐在无水晶型DSC分析中，在191.8℃处具有吸热峰。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐的无水晶型DSC图谱如图2B所示。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐在无水晶型TGA分析中，在150℃处失重达0.41％。在一个实施例中，本专利技术的马来酸盐的无水晶型TGA图谱如图2C所示。在一个实施例中，所述的无水晶型在表1中提供了2θ处相应间距值的特征峰。表1马来酸盐无水晶型的XRPD衍射峰数据本专利技术进一步披露了一种无水晶型的制备方法，包括如下步骤：将式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐在水活度≤0.6的溶剂条件下进行重结晶，得到式I马来酸盐的无水晶型。所述的无水晶型为前述的晶型特在。其中，所述的重结晶可以采用本领域普通常规的重结晶方法进行，例如方法包括：反溶剂添加法、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法、循环升降温法、气固渗透法、气液扩散法和高聚物诱导法。优选为悬浮搅拌法。进一步，将式I马来酸盐悬浮于在水活度≤0.6的溶剂形成悬浮液；上述悬浮液在室温至回流条件下搅拌大于12小时；收集固体，得到上述晶型I。更进一步，悬浮的温度为室温至50℃。所述的溶剂为醇、酮、酯、醚、乙腈、取代或者非取代烃类溶剂、甲苯、水中的一种或者他们混合物，本专利技术所述溶剂不局限于此，只要结晶过程中溶剂水活度≤0.6。所述的醇优选为乙醇、异丙醇、甲醇；酮优选为丙酮、2-丁酮；醚类优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；取代或者非取代烃类溶剂优选为二氯甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷。本专利技术人在研究时发现通过不同水活度中的混悬竞争试验研究无水晶型和水合物晶型之间的相互转化关系。结果显示水活度≤0.6时，得到无水晶型，水活度≥0.8时，得到水合物晶型。附图说明图1A为本专利技术的一个实施例中式I化合物的马来酸盐水合晶型的X射线粉末衍射图(XPRD图)。图1B为本专利技术的一个实施例中式I化合物的马来酸盐水合晶型的差示扫描量热法图(DSC图)；横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)；以及热重分析图(TGA图)。图2A为本专利技术的一个实施例中式I化合物的马来酸盐无水晶型X射线粉末衍射图(XPRD图)。图2B为本专利技术的一个实施例中式I化合物的马来酸盐无水晶型的差示扫描量热法图(DSC)图。图2C为本专利技术的一个实施例中式I化合物的马来酸盐无水晶型热重分析图(TGA图)。具体实施方式以下通过实施例进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本专利技术的限制。本领域技术人员根据本专利技术构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本专利技术的保护范围内。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐无水晶型的方法，其特征在于在水活度≤0.6的溶剂条件下进行重结晶，得到式I马来酸盐的无水晶型。/n

【技术特征摘要】
1.一种式I环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐无水晶型的方法，其特征在于在水活度≤0.6的溶剂条件下进行重结晶，得到式I马来酸盐的无水晶型。





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的重结晶方法包括反溶剂添加法、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法、循环升降温法、气固渗透法、气液扩散法和高聚物诱导法。


3.如权利要求2所述的方法，其特在在于，所述的重结晶方法为悬浮搅拌法。


4.如权利要求3所述的方法，其特在在于，所述的重结晶温度在室温至50℃下进行。


5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述悬浮搅拌法反应时间大于12小时。


6.如权利要求1所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄悦，郑飞，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33