吲哚类化合物及其应用、制备方法技术

本发明专利技术涉及吲哚类化合物及其应用、制备方法。所述吲哚类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明专利技术的新型吲哚类化合物对于脐静脉内皮细胞(HUVEC)的管腔形成具有抑制作用，可以适用于病理性血管新生相关性疾病的治疗，特别适用于肿瘤和类风湿性关节炎的防治，具有较大的应用价值。

Indoles and their application and preparation

【技术实现步骤摘要】
吲哚类化合物及其应用、制备方法
本专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种吲哚类化合物及其应用、制备方法。
技术介绍
恶性肿瘤是对人类健康构成极大威胁的病症之一，据中国肿瘤管理中心统计的有关数据得知，近年国内恶性肿瘤的发病和死亡状况呈现上升趋势。据美国癌症学会官方期刊《临床医师癌症杂志》2018年全球癌症统计数据报告显示，新增人数和死亡人数最多的癌症依次是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤非黑色素瘤、胃癌、肝癌、直肠癌等。在临床上，对于肿瘤的治疗仍然是以药物治疗为主。但是，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，仍然还缺乏有效治疗肿瘤的药物。因此，进一步开发新型的抗肿瘤药物具有重要意义。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的之一是提供一种新型的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其具有良好的防治肿瘤的效果。具体技术方案如下：一种吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，所述吲哚类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中，X选自-C(R1)-或-N-；n选自0-3的正整数；R1分别独立地选自氢、卤素、R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C1-C10烷氧基、R8取代的C6-C20芳基、R8取代的C6-C20芳基氧基、硼酸基或C2-C10硼酸酯基；R2选自氢、卤素、R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C1-C10烷氧基、R8取代的C6-C20芳基或R8取代的C6-C20芳基氧基；R3选自R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C3-C10环烷基、R8取代的C1-C10烷氧基或R8取代的C6-C20芳基；R4选自氢或R5选自C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷胺羰基或C1-C10烷羰基；R6选自R8取代的C6-C20芳基；R7选自R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C3-C20环烷基或R8取代的C6-C20芳基；R8分别独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、吗啉、哌嗪、咪唑、哌啶或C1-C10烷基取代的胺基。本专利技术的另一目的是提供一种上述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子在制备防治血管新生性疾病的药物中的应用。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物，其活性成分包括上述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，以及药学上可接受的载体。本专利技术的另一目的是提供一种上述的吲哚类化合物的制备方法，(1)当所述R4为氢时，包括如下步骤：原料1和2在氢化钠的作用下，生成式(Ⅰ)化合物(2)当R4为时，包括如下步骤：原料1和2在氢化钠的作用下生成中间体3，中间体3与发生反应，生成式(Ⅰ)化合物其中，X、n、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8的含义如上所述。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的新型吲哚类化合物对于脐静脉内皮细胞(HUVEC)的管腔形成具有抑制作用，而内皮细胞的管腔形成是血管新生的重要步骤，因此本专利技术的吲哚类化合物适用于病理性血管新生相关性疾病的治疗，特别适用于肿瘤和类风湿性关节炎的防治。其中，本专利技术的新型吲哚类化合物(特别是化合物5f、5k、5m)对于肺癌细胞和乳腺癌细胞的生长具有良好的抑制作用，表现出显著的抗癌效果，具有较大的应用价值。附图说明图1为N-嘌呤吲哚类化合物对HUVEC管腔形成的抑制作用效果图；A为代表性图片，图B为统计结果；实验数据以mean±SEM表示，n＝3；相对于Vehicle处理组，*P≤0.05，***P≤0.001。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照实施例对本专利技术进行更全面的描述，以下给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术所述化合物中，当任何变量(例如R1、R8等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。本文所用术语“取代”表示所给结构中的一个或多个可被取代的氢原子被具体取代基所取代，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代，当所给出的结构式中不只一个位置能被具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。本实施方式提供一种一种吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，所述吲哚类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中，X选自-C(R1)-或-N-；n选自0-3的正整数；R1分别独立地选自氢、卤素、R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C1-C10烷氧基、R8取代的C6-C20芳基、R8取代的C6-C20芳基氧基、硼酸基或C2-C10硼酸酯基；R2选自氢、卤素、R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C1-C10烷氧基、R8取代的C6-C20芳基或R8取代的C6-C20芳基氧基；R3选自R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C3-C10环烷基、R8取代的C1-C10烷氧基或R8取代的C6-C20芳基；R4选自氢或R5选自C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷胺羰基或C1-C10烷羰基；R6选自R8取代的C6-C20芳基；R7选自R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C3-C20环烷基或R8取代的C6-C20芳基；R8分别独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、吗啉、哌嗪、咪唑、哌啶或C1-C10烷基取代的胺基。术语“Cx-Cy”表示含有x个至y个碳原子；术语“烷基”表示具有特定碳原子数目的直链或支链的饱和脂肪烃基。“C1-C10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃基，具体可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基……。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如，环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、环戊基、2-乙基-环戊基、环己基等。术语“卤素”指包括氯、氟、溴或碘。术语“烷氧羰基”指的是具有特定碳原子数目的烷基和一个羰氧基(-O-C(＝O)-)组成的基团，如甲氧羰基，乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基等。...

【技术保护点】
1.一种吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述吲哚类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述吲哚类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，



其中，
X选自-C(R1)-或-N-；
n选自0-3的正整数；
各R1分别独立地选自氢、卤素、R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C1-C10烷氧基、R8取代的C6-C20芳基、R8取代的C6-C20芳基氧基、硼酸基或C2-C10硼酸酯基；
R2选自氢、卤素、R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C1-C10烷氧基、R8取代的C6-C20芳基或R8取代的C6-C20芳基氧基；
R3选自R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C3-C10环烷基、R8取代的C1-C10烷氧基或R8取代的C6-C20芳基；
R4选自氢或
R5选自C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷胺羰基或C1-C10烷羰基；
R6选自R8取代的C6-C20芳基；
R7选自R8取代的C1-C10烷基、R8取代的C3-C20环烷基或R8取代的C6-C20芳基；
R8分别独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、吗啉、哌嗪、咪唑、哌啶或C1-C10烷基取代的胺基。


2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，各R1分别独立地选自氢、卤素、R8取代的C1-C6烷基、R8取代的C1-C6烷氧基、硼酸基或C2-C6硼酸酯基。


3.根据权利要求2所述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，各R1分别独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基取代的C1-C3烷氧基或


4.根据权利要求1所述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，R2选自氢或R8取代的C1-C6烷基。


5.根据权利要求1所述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，R3选自C1-C6烷基或苯基取代的C1-C6烷基。


6.根据权利要求1-5任一项所述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，
R5选自C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷胺羰基或C1-C6烷羰基；
和/或，R6选自C6-C10芳基；
和/或，R7选自R8取代的C1-C6烷基、R8取代的C3-C8环烷基或R8取代的C6-C10芳基。


7.根据权利要求1-5任一项所述的吲哚类化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，其特征在于，各R8分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、吗啉、哌...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮志雄，余细勇，王玉青，雷雪萍，徐中楠，
申请(专利权)人：广州医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44