一种马来酸桂哌齐特的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下制备步骤：（1）以3,4,5‑三甲氧基苯甲醛为起始原料与膦叶立德发生维蒂希反应得(E)‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酸乙酯（中间体Ⅰ）；（2）(E)‑3,4,5‑三甲氧基肉桂酸乙酯水解后得到关键中间体3,4,5‑三甲氧基肉桂酸（中间体Ⅱ）；（3）在1‑羟基苯并三唑、三乙胺、碳二亚胺盐酸盐存在下中间体Ⅰ与无水哌嗪偶合成1‑(3,4,5‑三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体Ⅲ);(4)1‑(3,4,5‑三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与2‑溴‑1(吡咯烷‑1‑基)乙酮反应生成桂哌齐特(中间体Ⅳ)；(5)步骤(4)桂哌齐特与马来酸成盐生成目标产物马来酸桂哌齐特。该方法制备方法路线原料价廉易得,操作简便,生产周期短,收率高,提纯容易,可以较好的控制产品质量,而且减少了污染物的排放,对环境友好，可实现工业化生产。

A preparation method of Cinepazide Maleate

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸桂哌齐特的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法。
技术介绍
马来酸桂哌齐特(CinepazideMaleate)，化学名称为(E)-1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐，由法国赛诺菲-安万特制药公司开发，用于心、脑及外周血管方而疾病的药物，最早于1974年在法国批准上市，我国于2002年由北京四环制药最早仿制上市。马来酸桂哌齐特是一种外周血管扩张剂，广泛用于心、脑及外周血管方而的疾病:如冠心病，心绞痛，心肌梗塞，下肢动脉粥样硬化等，其化学结构式如下1所示。文献报道马来酸桂哌齐特合成收率较低，主要原因是在中间体[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪单盐酸盐的合成中容易生产大量双取代的副产物，导致下一步收率较低，较难提纯，以致总收率降低。由于马来酸桂哌齐特的用药需求量大且价格相对较贵，因此有必要研究工艺简单，操作方便，经济适宜的合成路线。最接近方案说明：以3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪为起始原料，路线一：。该路线以3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪为起始原料，得到化合物1。该路线合成步骤较少，收率高，但3,4,5-三甲氧基肉桂酸和1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪价格昂贵，限制了其工业化放大生产。该路线合成步骤少，收率相对较高，但起始原料价格昂贵，限制了工业化放大生产的可行性。以四氢吡咯和氯乙酰氯为原料方法，路线二：。专利文献(US3634411,E5447859,JP2180876A,CN1631877A,CN1876646ACN1246310C,CN101260092A)公开的马来酸桂哌齐特(1)的制备方法均采用上述所示的合成路线二。该路线与路线一相比，不同之处在于将关键中间体N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪的合成工艺往前延伸了两个合成步骤。首先四氢吡咯和氯乙酰氯制备得到氯乙酰吡咯啶，氯乙酰吡咯啶再与哌嗪或哌嗪单无机盐反应制备N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪；N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪与(E)3,4,5三甲氧基肉桂酰氯或(E)3,4,5三甲氧基肉桂酰叠氮反应制备桂哌齐特游离碱；所得桂桂哌齐特游离碱与马来酸成盐后得到马来酸桂哌齐特。该路线虽然免了直接购买价格昂贵的中间体：N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪，工艺成本有所降低，但该路线易因反应条件控制不当生成哌嗪的二取代产物，造成收率降低，成本升高。以3,4,5-三甲氧基苯甲醛和四氢吡咯为起始原料，路线三：。该合成路线与路线二相比，将关键中间体1-[1-吡咯烷基-羰基)-甲基]哌嗪和3,4,5-三甲氧基肉桂酸二者的合成工艺均往前延伸，避免了直接购买两个价格昂贵的中间体，工艺成本较路线二进一步降低。该路线的关键步骤为wittig反应得到的中间体，只要该步骤控制得当，该路线有望成为商业化放大生产的主要合成路线。如上工艺路线三所示，该工艺路线中的主要不足是：反应条件不易控制。现有的合成路线有以下缺点：（1）起始物料价格昂贵、整体路线过长、繁琐，降低了产物的总产率，提高了合成成本；（2）使用了有机叠氮化合物易爆炸,对设备要求较高，不利于大规模生产；（3）反应中大量使用哌嗪，在后处理过程中运用了多次真空减压蒸馏或水蒸气蒸馏,由于哌嗪在蒸馏操作过程中极易结晶,从而堵塞冷凝管,给实际操作带来困难而且均在回流条件下反应,导致双取代哌嗪副产物较多,使得产品不易纯化。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种原料价廉易得,操作简便,生产周期短,收率高,提纯容易,可以较好的控制产品质量,而且减少了污染物的排放,对环境友好，可实现工业化生产的马来酸桂哌齐特的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术一种马来酸桂哌齐特的制备方法，技术方案为：本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下制备步骤：（1）以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料与膦叶立德发生维蒂希反应得(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯（中间体Ⅰ）；（2）(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯水解后得到关键中间体3,4,5-三甲氧基肉桂酸（中间体Ⅱ）；（3）在1-羟基苯并三唑、三乙胺、碳二亚胺盐酸盐存在下中间体Ⅰ与无水哌嗪偶合成1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(中间体Ⅲ);(4)1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与2-溴-1(吡咯烷-1-基)乙酮反应生成桂哌齐特(中间体Ⅳ)；(5)步骤(4)桂哌齐特与马来酸成盐生成目标产物马来酸桂哌齐特。本专利技术合成路线：本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤（1）反应条件：维蒂希反应是与(三苯基膦烯)乙酸乙酯在氮气或惰性气体的保护下进行；反应溶剂为苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种组合；反应温度为室温。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤（2）反应条件：反应溶剂：甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇中的一种或多种；水解反应用到的碱：甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中、氢氧化锂的一种或多种；反应温度为室温；反应时间：3h~8h；PH调节剂：浓盐酸稀释至5%～10%调PH。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(3)反应条件：反应溶剂：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；各物质的摩尔比为Ⅱ∶EDC∶哌嗪∶HOBT：TEA＝1∶0.54～0.6∶1～1.2∶0.55～0.8：1.5～2.0，反应时间8±3h。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(4)反应条件：反应溶剂：溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种组合，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种组合，所用的催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基溴化铵中的一种或多种组合。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(5)反应：将桂哌齐特加入乙醇溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸乙醇溶液，桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1∶1～1.5，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤（2）反应条件中反应溶剂为四氢呋喃-水的组合溶剂，其中THF：H2O=2~3:1，水解反应的碱为氢氧化锂。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(3)反应条件，各物质摩尔比为1∶0.54∶1∶0.55:1.5，优选的温度分别为0℃，反应时间为5h。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该制备方法步骤(5)所得马来酸桂哌齐特熔点为170～175℃。本专利技术所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法反应具体步骤如下：（1）(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯（中间本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：/n（1）以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料与膦叶立德发生维蒂希反应得(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯；/n（2）(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯水解后得到关键中间体3,4,5-三甲氧基肉桂酸；/n（3）在1-羟基苯并三唑、三乙胺、碳二亚胺盐酸盐存在下中间体Ⅰ与无水哌嗪偶合成1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;/n(4) 1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与2-溴-1(吡咯烷-1-基) 乙酮反应生成桂哌齐特；/n(5)步骤(4) 桂哌齐特与马来酸成盐生成目标产物马来酸桂哌齐特。/n

【技术特征摘要】
1.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
（1）以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料与膦叶立德发生维蒂希反应得(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯；
（2）(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯水解后得到关键中间体3,4,5-三甲氧基肉桂酸；
（3）在1-羟基苯并三唑、三乙胺、碳二亚胺盐酸盐存在下中间体Ⅰ与无水哌嗪偶合成1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;
(4)1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与2-溴-1(吡咯烷-1-基)乙酮反应生成桂哌齐特；
(5)步骤(4)桂哌齐特与马来酸成盐生成目标产物马来酸桂哌齐特。


2.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（1）反应条件：维蒂希反应是与(三苯基膦烯)乙酸乙酯在氮气或惰性气体的保护下进行；反应溶剂为苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种组合；反应温度为室温。


3.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤（2）反应条件：反应溶剂：甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、正丁醇中的一种或多种；水解反应用到的碱：甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾中、氢氧化锂的一种或多种；反应温度为室温；反应时间：3h~8h；PH调节剂：浓盐酸稀释至5%～10%调PH。


4.根据权利要求1所述一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于该制备方法步骤(3)反应条件：反应溶剂：二氯甲烷、四氢呋喃、甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：何雄，刘选，肖利辉，贺莲，张静，刘娟，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43