以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种以

Synthesis of amide compounds with N-Boc amide as substrate

【技术实现步骤摘要】
以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法
本专利技术所属领域为有机合成方法学，重点合成路线是以具有扭转结构特征的N-Boc酰胺为原料合成酰胺类有机化合物的方法。
技术介绍
酰胺是有机化学中最基本的官能团之一，是构成蛋白质和多肽的基本骨架基元；据报道，市售药物中有超过25％的药物分子含有酰胺结构、2006年世界三大制药公司(葛兰素史克GlaxoSmithKline,阿斯利康AstraZeneca,辉瑞Pfizer)高达2/3的先导化合物以及多数天然产物均含有酰胺结构；与此同时，酰胺类化合物与我们的日常生活也息息相关，大量农药、杀虫剂、聚合物材料等都含有酰胺骨架。因此，酰胺的合成一直以来是有机合成化学、生物化学研究的热点。传统的酰胺合成主要利用活化的羧酸衍生物，如酰氯、酸酐或者酯与胺的缩合反应。此外，在当量偶联试剂(如EDC，HOAt，HOBt等)的促进下羧酸与胺的直接偶联也是合成酰胺常用的方法之一。然而，这些经典的方法具有较低的原子经济性、反应产生大量的废物，不符合当今绿色化学、可持续发展的要求。近年来，通过廉价过渡金属镍催化的转酰胺化方法来合成酰胺为该领域新的研究热点。该方法从二级酰胺出发，通过“N-活化”策略破坏酰胺的平面结构，将酰胺转化为具有扭转结构特征的“活化酰胺”，从而有利于镍对酰胺C-N键的氧化加成，进一步与胺反应实现酰胺的转酰胺化(ref:Baker,E.L.；Yamano,M.M.；Zhou,Y.；Anthony,S.M.；Garg,N.K.Nat.Commun.2016,7,11554.)。除过渡金属镍以外，钯也能参与对酰胺键的活化，Szostak组报道了预组织的钯卡宾络合体系(IPr)Pd(cinnamyl)Cl或Pd-PEPSI-IPr催化的转酰胺化反应(ref:(a)Meng,G.；Lei,P.；Szostak,M.Org.Lett.2017,19,2158.(b)Shi,S.；Szostak,M.Chem.Commun.2017,53,10584.)需要指出的是，尽管过渡金属催化的转酰胺化反应具有很多的优点，但是上述反应需要无水无氧等苛刻的反应条件，配体的合成也涉及多步反应转化，这在一定程度限制了该方法的广泛使用。发展温和条件下无过渡金属催化的转酰胺化策略则成为有机化学工作者梦寐以求的目标。经过大量的条件探索，Szostak组于2018年率先报道了在大过量LiHMDS(3当量)的促进下，具有扭转结构特征的“活化酰胺”与芳香胺的转酰胺反应，该反应无需过渡金属催化，反应条件温和，操作简便，具有重要的应用价值(Li,G.；Szostak,M.Nat.Commun.2018,9,4165)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法。该方法中，官能化酰胺与胺发生亲核取代反应，其反应方程式如下：上述制备中，式II结构通式所示的N-Boc酰胺类化合物可按照下述文献报道的方法大量制备：Wu,H.,Guo,W.Daniel,S.；Li,Y.；Liu,C.；Zeng,Z.Chem.Eur.J.2018,24,3444.式II结构通式中，R1选自下述基团中的任意一种：C1-C12烷基、呋喃、噻吩、苯并噻吩、烯基和含取代基的芳烃；其中，含有取代基的芳烃中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、酯基、氰基或硝基中的任意一种或一种以上。R4为下述基团中的任意一种：氢原子、烷基、苄基、酰基、磺酰基。式III结构通式中，R2、R3取代基选自下述基团中的任意一种：氢原子、烷基、环烷基、脂肪杂环取代的烷基。该反应是在溶剂中进行的，所用溶剂选自下述化合物中的任意一种或其任意比例的混合溶液：二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。该反应温度为100～140℃，时间为2-48小时。根据上述反应机理，本专利技术采用如下技术方案：一种以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将N-Boc酰胺和胺按1:1.5的摩尔比溶于有机溶剂中，回流反应2-48小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，干燥，去除溶剂，分离提纯后得到对应的酰胺类化合物；所述的N-Boc酰胺的结构式为：其中R1选自下述基团中的任意一种：C1～C12烷基、呋喃、噻吩、苯并噻吩、烯基和含取代基的芳烃，所述的含有取代基的芳烃中的取代基为C1～C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、酯基、氰基或硝基中的任意一种或一种以上；R4为下述基团中的任意一种：氢原子、烷基、苄基、酰基、磺酰基；所述的胺的结构式为：其中R2、R3取代基为：氢原子、C1～C6的烷基或脂肪杂环取代的烷基；R2、R3形成环烷基。上述的溶剂为：二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。本专利技术中所使用的原料N-Boc酰胺可大量制备，反应条件温和，产率非常高，产物在空气中稳定且易分离纯化，具有很好的应用前景。本专利技术从廉价易得的N-Boc酰胺出发，通过与脂肪胺的分子间亲核取代反应，可以高效、高产率的得到一系列酰胺类化合物。该反应同样无需过渡金属催化剂、配体的参与，底物普适性广；值得一提的是，与Szostak发展的方法相比，该反应无需碱的参与，仅在加热条件下即可实现酰胺的转酰胺化。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述反应物如无特别说明均能从公开商业途径得到。实施例1、制备式Ia结构通式所示的芳香胺类化合物该反应式如下：具体制备方法是：在空气条件下，向干燥、洁净的25mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIa结构式所示的N-Boc酰胺(155.5mg，0.5mmol)，式IIIa结构式所示的胺(53.3mg，0.75mmol)，再加入分子筛干燥的甲苯2.5mL，100℃下反应24h。加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1：3)淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物79mg，产率90％。该产物为固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.53–7.50(m,2H),7.42–7.38(m,3H),3.65(t,J＝7.0Hz,2H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),2.00–1.95(m,2H),1.90–1.84(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ169.8,137.3,129.9,128.3,127.2,49.7,46.3,26.5,24.6.GC-MS:Calcdfo本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以

【技术特征摘要】
1.一种以N-Boc酰胺为底物合成酰胺类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将N-Boc酰胺和胺按1:1.5的摩尔比溶于有机溶剂中，回流反应2-48小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，干燥，去除溶剂，分离提纯后得到对应的酰胺类化合物；所述的N-Boc酰胺的结构式为：，其中R1选自下述基团中的任意一种：C1～C12烷基、呋喃、噻吩、苯并噻吩、烯基和含取代基的芳烃，所述的含有取代基的芳烃中的取代基为C1～C6的烷基、氟、氯、溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志园，雷川虎，叶丹锋，龚和贵，袁宁宁，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海;31