一种盐酸地芬尼多中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸地芬尼多中间体的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：S1.以1,3‑溴氯丙烷为原料，温度控制在12～15℃后，滴加六氢吡啶，滴加过程维持温度为30～45℃，并在此温度条件下反应1～3h；S2.向体系中加入碱液，并于30～35℃保温1～3h；再降温至17℃以下，滴加盐酸溶液，搅拌，至反应体系的pH为2～3，并维持体系温度为12～16℃反应0.5～1.5h；S3.将反应液进行离心处理，得固体产物，并将其溶于有机溶剂中，于3～6℃下搅拌1～3h；最后离心处理，得固体产物，干燥后即为N‑(3‑氯丙基)哌啶盐酸盐；S4.将S3的产物溶于四氢呋喃中，加入缚酸剂三乙胺，搅拌1h，然后离心分离，所得滤液即为N‑(3‑氯丙基)哌啶溶液。本发明专利技术所述制备方法简单、耗时少，生产效率高。

A preparation method of Difenidol hydrochloride intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸地芬尼多中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学中间体物质合成
，更具体地，涉及一种盐酸地芬尼多中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸地芬尼多化学名为1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇盐酸盐，是眩晕停的主要成分，盐酸地芬尼多能改善椎基底动脉供血不足，扩张痉挛血管，调整前庭神经系统，抑制前庭神经系的异常冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，具有外周弱抗胆碱作用，盐酸地芬尼多被广泛的应用于抗眩晕和止吐，可用于治疗美尼尔病、耳部手术后(迷路炎)及晕动病，可改善眼球震颤，还可防治各种疾病及药物引起的眩晕或恶心、呕吐。近年来，盐酸地芬尼多的用途不断拓展，如复方丹参滴丸联合盐酸地芬尼多片治疗颈性眩晕，小柴胡汤联合盐酸地芬尼多片治疗中风后眩晕等。CN106749101A一种盐酸地芬尼多的制备方法，以及CN108467372A盐酸地芬尼多的制备方法中盐酸地芬尼多原料药是以六氢吡啶(哌啶)为起始原料，与1,3-溴氯丙烷进行烷基化反应，生成1-(3-氯丙基)哌啶，1-(3-氯丙基)哌啶再与镁粉、二苯甲酮进行格氏缩合，然后通过成盐合成盐酸地芬尼多。其合成路线如下所示：在盐酸地芬尼多的制备过程中，N-(3-氯丙基)哌啶是重要的中间体。目前盐酸地芬尼多制备过程通常是按照上述路线图中的方法制备得到的，例如专利CN104402799B提供了一种N-(3-氯丙基)哌啶精制方法，但是其合成出来的中间体N-(3-氯丙基)哌啶存在以下缺陷和影响：中间体N-(3-氯丙基)哌啶产品纯度不高(约92.4％)，杂质种类较多(通常为5～6个，分别为六氢吡啶、1-氯-2-溴丙烷、1,3-溴氯丙烷、1-哌啶丙醇、1,3-二哌啶丙烷等)，且含量较高，其中最大单杂(1,3-二哌啶丙烷)占比约5.4％，其中还包含基因毒性杂质(1-氯-2-溴丙烷、1,3-溴氯丙烷)，由于上述杂质也会发生格氏-亲核加成反应，从而生成其它杂质，最终造成产品的纯度和收率降低，而且中间产物的纯度对于下一步的物料计算有影响，导致物料投入量计算不准确，从而浪费物料的投入，此外由于杂质参与下一步反应，势必会对工艺控制带来不少麻烦，因此中间体N-(3-氯丙基)哌啶中存在的杂质对于下一步的格氏-亲核加成反应的反应效率、物料投料计算和工艺控制等等会产生较大影响，甚至影响着最终产品的质量。再如，CN108467372中记载的待1,3-溴氯丙烷和六氢吡啶反应后，先加入氢氧化钠溶液，静置分层，得到油层，然后采用盐酸进行酸化，静置分层，得到油层，再加碱液静置分层，得到油层，干燥后即可得到1-(3-氯丙基)哌啶。上述方案中中间体N-(3-氯丙基)哌啶产品的制备工艺步骤耗时长、效率低，需要反复多次酸溶碱沉的技术除去杂质。由于合成中间体N-(3-氯丙基)哌啶的主流工艺在进行调酸、调碱的过程中，需要多次静置待有机相和水相完全分离后才能进行后续操作，因此会耗费大量时间等待其静置分层(酸化前分离静置时间不少于1h、酸化后分离静置时间：1小时；碱化后分离前静置时间：10～20小时)；此外，最重要的是由于下一步格氏反应对中间体(N-(3-氯丙基)哌啶)的干燥要求相当严格(格氏反应遇水会被淬灭从而终止反应)，而采用这样的工艺得到的中间体(N-(3-氯丙基)哌啶)势必需要大大延长干燥时间(干燥时间：不少于4天)，才能除去其中的水分，因此，生产出合格的中间体产品的工艺步骤耗时相当长，效率较低。因此，目前的制备过程难以快速、简便的制备高纯度的N-(3-氯丙基)哌啶，最终导致盐酸地芬尼多的制备存在较大的难度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸地芬尼多中间体N-(3-氯丙基)哌啶的制备方法。本专利技术所述方法在N-(3-氯丙基)哌啶制备过程中，通过控制1,3-溴氯丙烷、六氢吡啶反应的温度、时间，以及盐酸反应的温度、时间、pH等，同时盐酸反应结束后，直接采用离心的方式取代反复多次酸溶碱沉技术进行分离目标产物，目标产物均以固体沉淀从反应体系中分离出来，去除了大量的杂质；再经特定量的溶剂的洗涤，进一步的去除固体中的杂质，从而可制备得到杂质种类少、含量低的目标产物的盐酸盐，在盐酸地芬尼多原料药合成反应中，只需要将N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐在干燥的四氢呋喃中加入缚酸剂三乙胺，将N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐化合物游离，过滤掉固体三乙胺盐酸盐，即可得到N-(3-氯丙基)哌啶溶液，该溶液可以直接用于下一步格氏反应，且整个制备过程简单、快速，耗时少，产物易于干燥，不影响后续反应。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种盐酸地芬尼多中间体的制备方法，所述盐酸地芬尼多中间体为N-(3-氯丙基)哌啶，其制备方法包括如下步骤：S1.以1,3-溴氯丙烷为原料，体系温度控制在12～15℃后，滴加六氢吡啶，滴加过程维持温度为30～45℃，并在此温度条件下反应1～3h；S2.向体系中加入碱液，并于30～35℃保温1～3h；再降温至17℃以下，滴加盐酸溶液，搅拌，至反应液体系的pH为2～3，并维持体系温度为12～16℃反应0.5～1.5h；S3.将反应液进行离心处理，得固体产物，并将其溶于有机溶剂中，于3～6℃下搅拌1～3h；最后离心处理，得固体产物，干燥后即为N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐；S4.将N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐溶于四氢呋喃中，加入缚酸剂三乙胺，搅拌1h，然后离心分离，所得滤液即为N-(3-氯丙基)哌啶溶液。本专利技术制备过程中，滴加盐酸前，即将体系的温度降至17℃以下，一方面可降低烷基化反应速度，降低杂质生成的机率，另一方面确保盐酸滴加过程和反应过程中，整个反应体系的温度不会过高，提高产物的成盐率，若体系的温度过高，则体系中存在的未完全反应的物料可发生较多的副反应，导致更多的杂质产生；此外，滴加碱液后不用进行分离；直接滴加盐酸，并采用直接离心的方式进行分离，可将目标产物盐酸盐以固体沉淀直接从反应液体系中分离出来，从而避免多步长时间的静置分层，同时反应液体系中的大部分杂质基本上去除，固体产物中的杂质含量较少，再经过溶剂洗涤，进行进一步的杂质去除，可得到目标产物的盐酸盐，即可快速制备得到纯度高、收率高的目标产物盐酸盐，且含有的杂质种类少、含量低，含水量少，易于干燥，不影响后续反应。盐酸盐在缚酸剂、有机溶剂的条件下去酸得到中间体溶液，可直接投入到盐酸地芬尼多原料的合成当中，确保得到高纯度、杂质少的盐酸地芬尼多。优选地，步骤S1的反应时间为2h。2h左右，1,3-溴氯丙烷和六氢吡啶基本反应完成。优选地，步骤S2中碱液为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱液加入时的温度为30℃，反应时间为2h。优选地，步骤S2中所述碱液为质量分数为30％。优选地，步骤S2中滴加盐酸后，盐酸反应体系pH为2，温度为15℃，反应时间为1h。优选地，步骤S2中盐酸的浓度为8～12mol/L；更优选地，盐酸的浓度为12mol/L。优选地，步骤S3中的有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮，其加入体积与固体产物的质量比为0.5～1L/Kg；温度为5℃，时间为2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸地芬尼多中间体的制备方法，其特征在于，所述盐酸地芬尼多中间体为N-(3-氯丙基)哌啶，其制备方法包括如下步骤：/nS1.以1,3-溴氯丙烷为原料，体系温度控制在12～15℃后，滴加六氢吡啶，滴加过程维持温度为30～45℃，并在此温度条件下反应1～3h；/nS2.向体系中加入碱液，并于30～35℃保温1～3h；再降温至17℃以下，滴加盐酸溶液，搅拌，至反应液体系的pH为2～3，并维持体系温度为12～16℃反应0.5～1.5h；/nS3.将反应液进行离心处理，得固体产物，并将其溶于有机溶剂中，于3～6℃下搅拌1～3h；最后离心处理，得固体产物，干燥后即为N-(3-氯丙基)哌啶的盐酸盐；/nS4.将N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐溶于四氢呋喃中，加入缚酸剂三乙胺，搅拌1h，然后离心分离，所得滤液即为N-(3-氯丙基)哌啶溶液。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸地芬尼多中间体的制备方法，其特征在于，所述盐酸地芬尼多中间体为N-(3-氯丙基)哌啶，其制备方法包括如下步骤：
S1.以1,3-溴氯丙烷为原料，体系温度控制在12～15℃后，滴加六氢吡啶，滴加过程维持温度为30～45℃，并在此温度条件下反应1～3h；
S2.向体系中加入碱液，并于30～35℃保温1～3h；再降温至17℃以下，滴加盐酸溶液，搅拌，至反应液体系的pH为2～3，并维持体系温度为12～16℃反应0.5～1.5h；
S3.将反应液进行离心处理，得固体产物，并将其溶于有机溶剂中，于3～6℃下搅拌1～3h；最后离心处理，得固体产物，干燥后即为N-(3-氯丙基)哌啶的盐酸盐；
S4.将N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐溶于四氢呋喃中，加入缚酸剂三乙胺，搅拌1h，然后离心分离，所得滤液即为N-(3-氯丙基)哌啶溶液。


2.根据权利要求1所述盐酸地芬尼多中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1的反应时间为2h。


3.根据权利要求1所述盐酸地芬尼多中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中碱液为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱液加入时的温度为30℃，反应时间为2h。


4.根据权利要求3所述盐酸地芬尼多中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中碱液的质量分数为30％。


5.根据权利要求1所述盐酸地芬尼多中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2中滴加盐酸后，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李翼，宿亮，章海云，曾航日，钟超泽，周泽银，王玲兰，袁秀菊，徐彬滨，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43