本发明专利技术的目的在于提供基于新的生物标志物的、预测抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体疗法的显效性的方法和评价癌症的恶性程度的方法。本发明专利技术的预测抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体疗法对受试者的显效性的方法具备：测定采自受试者的癌组织的试样的LAT1的表达水平的步骤；和基于LAT1的表达水平来预测抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体疗法对受试者的显效性的步骤。评价受试者的癌症的恶性程度的方法具备：利用抗LAT1抗体和抗PD‑L1抗体对采自受试者的癌组织的试样进行染色的步骤；和基于LAT1阳性且PD‑L1阳性的部位的有无来评价受试者的癌症的恶性程度的步骤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗PD-1/PD-L1抗体疗法显效性的预测和提高方法以及评价癌症恶性程度的方法
本专利技术涉及预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法的显效性的方法、评价癌症的恶性程度的方法和提高抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法的显效性的方法。
技术介绍
作为免疫检查点抑制药，开发出以PD-1(Programmedcelldeath1，程序性细胞死亡1)/PD-L1(Programmedcelldeathligand-1，程序性细胞死亡配体-1)为靶的药剂。例如，作为抗PD-1单克隆抗体，开发出纳武单抗和派姆单抗，作为抗PD-L1单克隆抗体，开发出阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度伐单抗。另外，作为预测抗PD-1抗体疗法的显效性的方法，开发出调查患者的癌细胞中的PD-L1表达的方法。PD-L1的表达在多种癌症(肾癌、食道癌、胃癌、尿路上皮癌、胰腺癌、黑素瘤等)中观察到与预后的逆相关(非专利文献1)。但是，近年的抗PD-1单克隆抗体药物或抗PD-L1单克隆抗体药物的显效率与患者的癌组织的PD-L1蛋白的表达强度的相关并不明显，是很难说PD-L1的表达强度的测定发挥出作为所谓的伴随诊断的作用这样的状况。在癌组织中表达的LAT1(L-typeaminoacidtransporter1，L型氨基酸转运蛋白1)为癌胚蛋白之一，在恶性程度(致死率)高的癌组织中的表达水平高。在多种癌症(肺癌、非专利文献2；胃癌、非专利文献3；胰腺癌、非专利文献4；胆道癌、非专利文献5；子宫内膜癌、非专利文献6；前列腺癌、非专利文献7；大肠癌、乳腺癌、头颈部癌、生殖器癌和软组织癌、非专利文献8)中被报道过该LAT1的表达强度与患者的致死率之间的高相关性。现有技术文献非专利文献非专利文献1：本庶等、“基于抗PD-1抗体的癌症治疗的基础与临床应用(抗PD-1抗体によるがん治療の基礎と臨床応用)”、2013台日科学技术论坛、转化医疗与生物产业的发展、2013年9月23日；http://www.tnst.org.tw/ezcatfiles/cust/img/img/20130923_jp11.pdf非专利文献2：Kairaetal.,“PrognosticsignificanceofL-typeaminoacidtransporter1expressioninresectablestageI-IIInonsmallcelllungcancer.”,BrJCancer.98(4):742-8,2008.非专利文献3：Ichinoeetal.,“HighexpressionofL-typeamino-acidtransporter1(LAT1)ingastriccarcinomas:Comparisonwithnon-cancerouslesions.”,PatholInt.61(5):281-9,2011.非专利文献4：Yanagisawaetal.“HighexpressionofL-typeaminoacidtansporter1(LAT1)predictspoorprognosisinpancreaticductaladenocarcinomas.”,JClinPathol.65(11):1019-23,2012.非专利文献5：Yanagisawaetal,“HighexpressionofL-typeaminoacidtransporter1(LAT1)asaprognosticmarkerinbileductadenocarcinomas.”,CancerMed.3(5):1246-55,2014.非专利文献6：Watanabeetal.,“L-typeaminoacidtransporter1(LAT1)expressionincreasesinwell-differentiatedbutdecreasesinpoorlydifferentiatedendometrialendometrioidadenocarcinoma,andshowsaninversecorrelationwithp53expression.”,IntJGynecolCancer.24(4):659-63,2014.非专利文献7：Sakataetal.,“L-typeamino-acidtransporter1asanovelbiomarkerforhigh-grademalignancyinprostatecancer.”,PatholInt.59(1):7-18,2009.非专利文献8：KairaKetal.,“L-typeaminoacidtransporter1andCD98expressioninprimaryandmetastaticsitesofhumanneoplasms.”,CancerSci.99(12):2380-6,2008.
技术实现思路
专利技术所要解决的问题在构成癌组织的癌细胞的细胞膜上存在PD-L1和LAT1。它们分别暗示了与癌症的恶性程度的关联性，但关于这两种癌症特异性蛋白是否相互具有关联性这一点，尚无明确的报道。本专利技术所要解决的课题之一在于，提供可以用于预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法的显效性的新的生物标志物。另外，本专利技术所要解决的另一课题在于，阐明PD-L1与LAT1的关联性。构成某种特定的癌(肺癌、胃癌、大肠癌等)组织的大部分癌细胞并不一致，并非全部一样。罹患疾病名称相同的癌症的患者每个人的状况都是完全不同的，因此，抗癌疗法以个体化医疗为原则。本专利技术人认为，通过引入2个癌症标志物PD-L1和LAT1，可以将大部分的不同患者的癌组织大致分为几个亚型，并尝试实际进行分类。其结果是，如表1所总结的那样，可以将癌组织分为PD-L1的表达水平高的癌组织(P-优势型)、LAT1的表达水平高的癌(L-优势型)、以及包含表达PD-L1和LAT1这两者的细胞且PD-L1和LAT1的表达水平高的癌(PL-共存型)这3型。[表1]用于解决问题的方法本专利技术人发现，LAT1为癌症的新的生物标志物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供一种预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对受试者的显效性的方法，其具备：测定采自受试者的癌组织的试样的LAT1的表达水平的步骤；和基于LAT1的表达水平来预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对受试者的显效性的步骤。在上述方法中，可以由LAT1的表达水平和PD-L1的表达水平的组合预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法的显效性。即，在上述方法中，可以进一步实施测定采自受试者的癌组织的试样的PD-L1的表达水平的步骤，另外，在预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对受试者的显效性的步骤中，可以基于LAT1和PD-L1的表达水平来进行预测。在上述方法中，抗PD-1抗体可以是纳武单抗。在上述方法中，癌症可以是肺癌，可以是非小细胞肺癌，可以是肺腺癌。在上述方法中，在测定本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对受试者的显效性的方法，其具备：/n测定采自所述受试者的癌组织的试样的LAT1的表达水平的步骤；和/n基于所述LAT1的表达水平来预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对所述受试者的显效性的步骤。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171107 JP 2017-2149361.一种预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对受试者的显效性的方法，其具备：
测定采自所述受试者的癌组织的试样的LAT1的表达水平的步骤；和
基于所述LAT1的表达水平来预测抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对所述受试者的显效性的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，还具备测定采自所述受试者的癌组织的试样的PD-L1的表达水平的步骤，
在预测所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体疗法对所述受试者的显效性的步骤中，基于所述LAT1和PD-L1的表达水平来进行预测。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述抗PD-1抗体为纳武单抗。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述癌症为肺癌。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述肺癌为非小细胞肺癌。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述非小细胞肺癌为肺腺癌。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，通过免疫组织化学进行所述表达水平的测定。
8.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，通过免疫组织化学进行所述LAT1的表达水平的测定，所述免疫组织化学包括对由所述试样制备的单个切片进行单染色。
9.根据权利要求2～6中任一项所述的方法，其中，通过免疫组织化学进行所述LAT1的表达水平的测定和所述PD-L1的表达水平的测定，所述免疫组织化学包括对由所述试样制备的各连续切片进行...
【专利技术属性】
技术研发人员：远藤仁，石原豪史，解良恭一，金井好克，
申请(专利权)人：J制药股份有限公司，国立大学法人群马大学，国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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