抗恶性肿瘤剂组合物制造技术

本发明专利技术提供一种新型抗恶性肿瘤剂组合物，其包含LAT1抑制剂和选自烷化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、内分泌疗法药剂、微管解聚抑制剂、抗肿瘤性抗生素及分子靶向药物构成的组中的一种以上药剂作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新型抗恶性肿瘤剂组合物，例如，新型的T细胞急性淋巴性白血病/淋巴瘤治疗用医药组合物、胃癌治疗用医药组合物、胰腺癌治疗用医药组合物或大肠癌治疗用医药组合物。
技术介绍
目前，尚未发现能够切实抑制癌(恶性肿瘤)的增殖、且几乎没有副作用的令人满意的抗恶性肿瘤剂组合物或治疗法，强烈期望对其进行开发。一般而言，癌细胞由于快速地反复增殖，因此无法通过细胞内代谢产生的必需氨基酸的摄入会异常亢进。本专利技术人等成功地对包括多种必需氨基酸在内的中性支链氨基酸、芳香族氨基酸的细胞内摄入所必需的膜蛋白、即癌特异性L型氨基酸转运蛋白进行了分子克隆，并将其命名为系统L氨基酸转运蛋白1(LAT1)(KanaiY.etal.，JournalofBiologicalChemistry，273，23629(1998))。而且，本专利技术人等对选择性抑制LAT1及LAT1基因的药剂组合物进行了研究。作为癌的种类，可以列举例如肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、乳腺癌、大肠癌、膀胱癌、前列腺癌、血癌等，以下以血癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌为例进行说明。血癌(造血器官肿瘤)中包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等。白血病分为4类(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病(AcuteLymphocyticLeukemia：ALL)、慢性淋巴性白血病)。急性白血病为在造血干细胞或造血前体细胞中发生肿瘤化、仅特定的细胞以白血病细胞形式增殖的疾病。淋巴瘤为来自构成淋巴组织的细胞的肿瘤，是主要由淋巴细胞的肿瘤化引起的造血器官肿瘤。恶性淋巴瘤分为何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤。淋巴性白血病、淋巴瘤是淋巴细胞的主要构成细胞发生肿瘤化的疾病，分为B细胞肿瘤和T细胞肿瘤。T细胞肿瘤中包含T细胞急性淋巴性白血病(T－ALL)、T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T－LymphoblasticLymphoma：T－LL)、T细胞慢性淋巴性白血病(T－CLL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)等。淋巴母细胞性淋巴瘤(LymphoblasticLymphoma：LL)是与一般的淋巴瘤相比处于更早期分化阶段的淋巴细胞发生癌化的疾病，认为癌细胞的本质与急性淋巴性白血病是相同的。因此，在WHO分类中，作为“前体T或B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤”(PrecursorT－orB－LymphoblasticLeukemia/Lymphoma)分类在一组疾病中。T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T－LL)及T细胞急性淋巴性白血病(T－ALL)是由于胸腺细胞的转化在分化的各阶段被抑制而产生的、恶性度非常高的疾病(非专利文献1)。T－ALL在全部成人及儿童期非何杰金氏淋巴瘤中分别占大约15及30％。近年，T－ALL患者中，利用侵入性化学疗法进行的治疗在成人中治愈率超过40％，在儿童患者中治愈率超过80％，改善了治愈率(非专利文献2)，但已知难治性的复发在所有能够利用的药物疗法中均会发生(非专利文献3)。结果，本专利技术人等认为，与T细胞恶性疾病的病因相关的分子机理的更多相关知识，对于认定用于提高其治愈率的新型治疗和/或并用治疗(combinationaltreatment)确实非常重要。已知肿瘤化细胞(癌细胞)显示出持续增殖、逃避了细胞凋亡所致的清除、扩散、且能够抵抗治疗的显著特性(hallmarkproperty)(非专利文献4)。癌细胞其自身的代谢进行了重编(非专利文献5)，这是一种由于癌细胞快速生长且活跃地分裂，而按照占有产生新蛋白质、脂质、及DNA所必需的营养素的方式来增强其自身的能力的特性。由于其中包含了促进肿瘤形成性的增殖且扰乱分化的染色体异位等各种基因损伤，因此T－ALL/T－LL细胞在分子水平是非常不均质的(非专利文献1)。但是，已经公开了它们以磷脂酰肌醇3－激酶/蛋白激酶B；PKB(PI3K/Akt)通路的共通具有本质的活化(非专利文献6)。PI3K/Akt受在人类癌症中被频繁不活化的肿瘤抑制基因PTEN(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosome10)的抑制(非专利文献7)。PTEN脂质磷酸酶的活性是通过将磷脂酰肌醇(3,4,5)－三磷酸(PIP3)转变为阻碍Akt活化及其下游的增殖活动的磷脂酰肌醇4,5－双磷酸(PIP2)，从而对抗明确地影响细胞生存(即生长、增殖、细胞内输送)的PI3K的作用。在PTEN不存在时，Akt具有充分的活性，刺激细胞使其发生癌性的转化(非专利文献8、9)。为了调查T－ALL/T－LL的病因中的分子水平的PTEN的相关性，本专利技术人等利用了显示条件性T细胞特异性PTEN缺失(PTENf/fxlck－Cre)的小鼠模型(非专利文献10)。结果产生的后代(tPTEN－/－小鼠)很快罹患高恶性度、侵袭性的T细胞性淋巴瘤，在6～20周内死亡。为了强调支持tPTEN－/－淋巴瘤形成的紊乱基因，进行了用于鉴定SLC7A5基因上调的转录组(表达谱)分析。SLC7A5对系统L氨基酸转运蛋白1(LAT1)进行编码。近年的很多发现证实了：多种癌性细胞和/或增殖细胞与LAT1表达强烈相关(非专利文献11)、(非专利文献12)、(非专利文献13)、(非专利文献14)、(非专利文献15)、(非专利文献16)；开发LAT1的强力选择性抑制剂的活动在进行中(非专利文献17)。截至目前，已经鉴定出4个LAT蛋白质(即LAT1～4)，LAT1及LAT3是在肿瘤细胞中最为频繁地过量表达的2异形体种异形体(非专利文献18)。LAT蛋白质通过与谷氨酰胺交换而移入亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、及酪氨酸等这些较大的中性必需氨基酸(LNEAA)中。为了发挥运载作用，LAT1必需具有与1次跨膜蛋白4F2细胞表面抗原重链(CD98hc/4F2hc，由SLC3A2基因编码)键合的二硫键(非专利文献11)。已知其还与β整联蛋白相互作用(非专利文献19)。我们推测，在tPTEN－/－及T－ALL/T－LL细胞表面观察到的LAT1表达与更高度的必需氨基酸摄入是一致的，因此其是T－ALL/T－LL白血病细胞的生长及生存的必要因素。因此，本专利技术人的进行研究的主要研究目标是，利用强力的、选择性的LAT1抑制剂COMPOUND-JP来调查关于靶向LAT1的有力的药理学作用(可以为多种)(非专利文献18)；(非专利文献17)；(非专利文献20)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗恶性肿瘤剂组合物，其包含LAT1抑制剂和选自由烷化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、内分泌疗法药剂、微管解聚抑制剂、抗肿瘤抗生素及分子靶向药物构成的组中的一种以上药剂作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.15 FR 14543621.一种抗恶性肿瘤剂组合物，其包含LAT1抑制剂和选自由烷化剂、
铂制剂、代谢拮抗剂、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、内分泌疗法
药剂、微管解聚抑制剂、抗肿瘤抗生素及分子靶向药物构成的组中的一种
以上药剂作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述抗恶性肿瘤剂组合物为
T细胞急性淋巴性白血病/淋巴瘤治疗用医药组合物、胃癌治疗用医药组合
物、胰腺癌治疗用医药组合物或大肠癌治疗用医药组合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述LAT1抑制剂为O
－(5－氨基－2－苯基苯并噁唑－7－基)甲基－3,5－二氯－L－酪氨酸、
其类似物或它们的药理学上可接受的盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述药剂为选
自顺铂、5－氟尿嘧啶即5－FU、吉西他滨、L－天冬酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：远藤仁，迈克尔·F·温普，真弗朗丝瓦·裴龙，安西尚彦，普罗穆斯科·究塌巴，
申请(专利权)人：J制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP