作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物制造技术

一类新的作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物，其为式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物本申请主张如下优先权：CN201710592778.X，申请日2017,07.19；CN201711277584.7，申请日2017,12.06；CN201810130633.2，申请日2018,02.08；CN201810355614.X，申请日2018,04.19。
本专利技术涉及作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
技术介绍
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，因肺癌导致的死亡患者每年140万,其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(第十届肺癌高峰论坛)。EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170719 CN 201710592778X;20171206 CN 201711277584式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C
5-7环烯基和C
5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C
5-7环烯基和C
5-7环烷基任选被R
6取代；

且结构单元
不选自：

R
1选自H、卤素、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、C
2-6烯基氧基和C
3-6环烷基氧基，其中，所述C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、C
2-6烯基氧基和C
3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；

R
2选自H、卤素、CN、OH、NO
2、NH
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-14环烷基、C
3-6环烯基、C
4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-14环烷基、C
3-6环烯基、C
4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；

R
3选自H、卤素、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基氧基、C
3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH
2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH
2)
nNR
aR
b、C
1-6烷基、C
3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C
1-6烷基、C
3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；

n选自0、1、2、3和4；
R
a和R
b分别独立地选自H、C
1-5烷基和C
1-5杂烷基，所述C
1-5烷基和C
1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；

或者R
a和R
b连接在一起形成5～6元杂环；

R
4和R
5分别独立地选自H、卤素、CN、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4杂烷基、C
3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH
2、C
1-4烷基、C
1-4杂烷基、C
3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；

或者，R
4和R
5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；

R
6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、＝O和＝S；

R
7和R
8分别独立地选自H和C
1-6烷基；

或者，R
7和R
8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；

R选自卤素、CN、OH、NH
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烯基、C
4-6环炔基、C
1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烯基、C
4-6环炔基、C
1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；

R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH
2、CH
3、CH
3CH
2、CH
3CH
2CH
2、(CH
3)
2CH、CH
3O、CF
3、CHF
2和CH
2F；

“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C
1-4杂烷基、C
1-5杂烷基、C
1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)
2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；

以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。


根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH
2、CH
3、CH
3CH
2、CH
3CH
2CH
2、(CH
3)
2CH、CH
3O、(CH
3)
2N、



根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自H、卤素、C
1-3烷基和C
1-3杂烷基、C
2-5烯基氧基和C
4-6环烷基氧基，其中，所述C
1-3烷基、C
1-3杂烷基、C
2-5烯基氧基和C
4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代。



根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自H、F、Cl、Br、I、CH
3、CH
3CH
2、CH
3CH
2CH
2、(CH
3)
2CH、CH
3O、CH
3CH
2O、CH
3CH
2CH
2O、(CH
3)
2CHO、
所述CH
3、CH
3CH
2、CH
3CH
2CH
2、(CH
3)
2CH、CH
3O、CH
3CH
2O、CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴凌云，刘希乐，丁照中，陈曙辉，胡利红，赵乐乐，潘威，胡国平，黎健，赵宁，赵钧，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32