【技术实现步骤摘要】
作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
本专利技术涉及能够抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的联苯类化合物、其制备方法及其在在制备用于治疗或预防与该信号通路相关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗(Cancerimmunotherapy)领域取得了重大的临床研究进展。与传统基于细胞毒作用的化疗不同，肿瘤免疫治疗通过激发人体的免疫系统，增强自身的抗肿瘤免疫力，从而达到持久抑制或杀死肿瘤细胞的目的，这为抗击癌症提供了新型武器(SharmaP.,AllisonJ.P.,2015,Science,348:56-61)。程序性死亡受体1(Programmeddeathreceptor1，PD-1)主要表达于激活的T细胞、B细胞及骨髓细胞中，属于CD28家族。与CD28、CD134(OX40)、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(Glucocorticoid-inducedTNFR-relatedprotein,GITR)、CD137、CD27、HVEM等传...
【技术保护点】
1.式I化合物，/n
【技术特征摘要】
20180831 CN 201811013956X1.式I化合物，
或其可药用盐，
其中，
R1选自氢、C1-C3烷基、CN、卤素、C1-C3卤代烷基；
R2选自氢、C1-C3烷基、CN、卤素、C1-C3烷氧基；
L为任选取代的C3-C6烯基，所述C3-C6烯基中的一个CH2任选地被-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-所替代；
B为氢，或NR6R7，或任选取代的具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元到7元饱和或部分不饱和杂环；其中
R6和R7独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基C1-C3烷基或羧基C1-C3烷基；
Z为氢、-CH3、-CH＝CHAr或-OR8；其中
R8选自氢、C3-C6烯基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)nX及-(CH2)nAr；
n为1、2、3或4；
X选自氢、-CH3、-CF3、C1-C4烷氧基、-N(CH3)2、任选经一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基、-CN、-CO2Rg、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、
吗啉基、四氢吡喃基、任选经羟基取代的吡咯烷酮基及任选经一个或两个独立选自以下的基团取代的哌啶基：C1-C4烷基、羧基、羟基及C1-C4烷氧基羰基；
Rg选自氢及C1-C4烷基；及
Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；其中各环任选经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、甲酰氨基、甲酰氨基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2-(C1-C4烷基)、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选经一个氰基取代的苯基、任选经一个卤素取代的苯基氧基、苯基羰基、吡咯、四氢吡喃及
其中q为0、1、2、3或4且其中t、z及Rz如下定义：
t为0、1、2、3或4；
z为1、2或3；
各Rz独立选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、酰氨基、羧基、羧基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)酰氨基、二(C1-C4烷基)氨基、卤素、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、吗啉基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、氧代、苯基及苯基C1-C4烷基，其中该苯基及该苯基C1-C4烷基的苯基部分任选经一个、两个或三个独立选自C1-C3烷基及卤素的基团取代；
Rc及Rd独立选自氢、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、酰氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基羰基、杂环基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基羰基、羟基C1-C6烷基及羟基C1-C4烷基羰基，其中该酰氨基C1-C4烷基、该氨基C1-C4烷基、该芳基C1-C4烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、该杂环基C1-C4烷基及该杂环基C1-C4烷基羰基的烷基部分任选经一个或两个独立选自羧基及羟基的基团取代；其中该羟基C1-C4烷基及该羟基C1-C4烷基羰基的烷基部分任选经一个或两个独立选自羧基及羟基的基团取代；且其中该芳基C1-C4烷基的芳基部分、该C3-C10环烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基的环烷基部分及该杂环基C1-C4烷基及该杂环基C1-C4烷基羰基的杂环基部分各任选经一个、两个或三个独立选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基及卤素的基团取代；
Re及Rf与其所连接的原子一起形成选自吗啉及的环；
R3独立选自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、卤素及卤代C1-C4烷基；
m为0、1或2；
R4选自氢、C1-C4烷基、苄基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、卤代C1-C4烷基、任选经第二个羟基取代的羟基C1-C6烷基及任选经氰基取代的吡啶基(C1-C3烷基)；及
R5选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)nN(CH3)2、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基及羟基C1-C6烷基，其中该羧基C1-C6烷基及该羟基C1-C6烷基的烷基部分任选经一个羟基或苯基取代，其中该苯基进一步任选经羟基取代；或者，R5选自以下基团：
其中
Rw为-CONH2；
R10选自氢、苄基及甲基；
各R10’独立选自氢及C1-C3烷基；
R11选自氢、C1-C3烷基及苄基；
R12选自C2-C4烯基及C1-C4烷基；及
R50选自氢、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基羰基；
或
R4及R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的环：
其中
s为0、1或2；
z为1、2或3；
p为0，1或2；
R13及R13’独立选自氢、羧基、羟基C1-C4烷基、氧代及-C(O)NHSO2R16；
R14独立选自氢、羟基C1-C4烷基、氧代及羧基；
各R15独立选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、羧基、卤素、羟基、羟基C1-C4烷基、-NRc’Rd’及苯基氧基羰基，其中该苯基任选经硝基取代，其中Rc’及Rd’独立选自氢、C1-C4烷氧基羰基及C1-C4烷基羰基；及
R16选自三氟甲基、环丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基及经甲基取代的咪唑基。
2.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中，
R1和R2独立地选自氢和C1-C3烷基；
L为-CH2-CH＝CH-或-CH2-CH2-CH＝CH-，其中一个CH2任选地被-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-所替代，上述L定义中基团左侧与式I结构中B基团相连；
Z为甲基、-CH＝CHAr或...
【专利技术属性】
技术研发人员：余金迪，辛利军，山松，王晓亮，付超，李志斌，鲁先平，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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