释放一氧化碳的降冰片烯酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了有机化合物，其能够在生理条件下或pH触发剂作用下释放一氧化碳，并涉及所述化合物调理细胞、组织或器官的用途，例如，以在移植事件期间保护避免发生缺血性损伤。

Norbornenone compounds releasing carbon monoxide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】释放一氧化碳的降冰片烯酮化合物
本公开涉及能够释放一氧化碳的降冰片烯酮(norbornenone)化合物。本公开还涉及包含所述降冰片烯酮化合物的组合物和制剂。本公开进一步涉及预防和治疗的方法，其中需要使用所述降冰片烯酮化合物、组合物和/或制剂来将一氧化碳输送至受试者或者用一氧化碳调理自受试者中获得的用于移植的细胞、组织或器官。
技术介绍
先前已经证实了一氧化碳(CO)激活的保护性信号传导途径的内源性存在，包括血管舒张、抗细胞凋亡、抗血栓形成、抗炎和免疫调节。低浓度CO气体的输送通过减少细胞死亡和最为显著地引发预调理响应来保护器官免于缺血性损伤。已发现一氧化碳结合至血红素蛋白(如肌红蛋白)、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)、诱导型一氧化氮合酶、细胞色素p-450、细胞色素c氧化酶、NADPH氧化酶和亲本酶血红素加氧酶。这种CO相互作用可以调节这些关键蛋白质靶标的活性或表达水平，以产生过量的下游信号传导活动。CO的抗炎作用由p38MAPK信号传导来介导，并且强效促炎性损伤识别分子HMBG1的抑制导致促炎性细胞因子(如TNF-α)的减少以及抗炎性白细胞介素-10的表达的增加。低水平CO的保护效应和生理效应已经在许多动物和临床模型中进行了研究，并有广泛的文献综述1。先前的研究结果非常令人信服，以至于FDA已批准将低剂量CO气体应用于一系列临床试验中，例如在心脏瓣膜置换手术中2以及在肾移植手术接受者中3通过吸入来输送CO气体。在慢性阻塞性肺病患者中吸入CO(100-125ppm)，减少了痰中性粒细胞并改善了支气管反应性。在肾移植患者中，手术期间低剂量CO气体(2或3mg/kg)已经被证实改善了移植后的肾功能(降低血清肌酐并提高肾小球滤过率；GFR)。然而，在临床环境中难以控制气体输送以及任何气体泄漏的危险后果已被认为是使用气态CO的重大障碍。已开发了基于金属的CO释放分子作为替代的CO输送系统，其优点在于更易于给药和控制，有可能实现低剂量CO输送的更安全严格控制的方法。这些分子已经被广泛研究，并且它们的有益效果在移植和疾病模型中得到证实(例如，Caumartin,2011)4。然而，目前可用的分子含有金属核，其可能引发毒性作用。关于器官摘除和移植，自20世纪80年代初以来，在无心跳移植的临床成果上只有很少的改善，但尸体器官捐献提供了用以增加供体库的未充分利用的额外器官来源。所有的移植器官在储存期间都会经历快速变质。这种损耗在可用供体的数量与需要移植的患者以及能够进行的手术之间的相当大的不平衡上添加了进一步的压力。尽管如今透析被认为是“移植的桥梁”，但与健康年龄相匹配的个体相比，肾透析患者的平均预期寿命降低了四倍，只有35％的透析患者预计存活超过5年。尸体器官通常在维持生命上比从活体或脑干死亡的供体中获得的移植物具有更差的结果。然而，即使在交叉物种的动物移植研究中，CO也显示出对器官功能和存活的改善。研究已经证实了开发CO释放分子以利用CO的治疗作用的可行性和可取性。然而，一些研究突出了当前基于金属的CO释放分子的毒性作用。因此，存在开发新型替代性化合物和试剂的明显需求，其能够释放一氧化碳来用于治疗或调理受试者或者自受试者中获得的细胞、组织或器官。开发具有保护移植的细胞、组织或器官的性质，提供低毒性并且适合用于灌注制剂的一氧化碳释放剂也将是可取的。
技术实现思路
本专利技术人已经确认降冰片烯酮化合物能够在，例如，生物环境中释放一氧化碳，同时提供用于各种制剂和方法(如用于保护细胞、组织或器官经受移植事件的灌注制剂)中的适当的稳定性。所述降冰片烯酮化合物还提供了不含金属及不具有相关毒性问题的替代性一氧化碳释放化合物，并且根据至少一些实例，有利地为水溶性的。在本专利技术的第一个方面，提供了一种式1的降冰片烯酮化合物，或其生物学或药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、单环和多环的碳环基或杂环基、聚乙二醇、氨基酸和糖；其中，所述C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基各自可选地被插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子；以及其中，所述C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、碳环和杂环各自可选地被独立地选自卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、聚乙二醇、氨基酸和糖中的1至3个取代基所取代；以及R5和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基和C1-10卤代烷基；以及其中，R1、R2、R3和R4中的两个或更多个可一起形成可选地取代的单环或多环的碳环基或杂环基；X选自卤素、NO2、ONO2、OP(O)(OR7)、OC(O)R7、OS(O)2R7、OS(O)2OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、OR7和NR7R8；以及R7和R8各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、芳基、芳基烷基和芳基卤代烷基；A1和A2各自独立地选自氢、卤素、CN、NO2、S(O)R9、S(O)2R9、S(O)2OR9、SR9、NR9R10、C(＝O)R9、C(＝S)R9、C(＝CR10R11)R9，或者A1和A2一起形成可选地取代的单环或多环的碳环基或杂环基；R9选自氢、羟基、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、芳基、芳基烷基和芳基卤代烷基；以及R10和R11各自独立地选自氢、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。式1的化合物不包括以下化合物中的任何一个：3,3a,5,6-四氯-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；(1α,4α,4aβ,4bα,5β,8β,8aαβ,12bβ)8a,12b-二溴-1,2,3,4,5,6,7,8-八氯-1,4,4a,4b,5,8,8a,12b-八氢-1,4:5,8-二亚甲基苯并菲-13,14-二酮；4,7,7a-三溴-3a,4,7,7a-四氢-2,3,5,6-四苯基-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；7,7a-二溴-2,3,4,5-四氯-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；4,7a二溴-2,3,6,7-四氯-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；(2-exo,3-endo)-3-硝基-7-氧代-1,4,5,6-四苯基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯；1,2,3,4-四苯基-5-苯硫基-双环[2.2.1]庚-2-烯-7-酮；2-[(4-溴苯基)硫基]-1,2,3,4-四氢-1,4-二苯基-1,4-亚甲基苯并菲-13酮；(1α,4α,5β)-1,4-二甲基-2,3-二苯基-5-(苯亚磺酰基)-双环[2.2.1]庚-2-烯-7-酮。在一个实施方式中，式1的化合物选自式1a或式1b的化合物，或其生物学或药学上可接受的盐：...

【技术保护点】
1.一种式1的降冰片烯酮化合物，或其生物学或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20151130 US 62/261,0721.一种式1的降冰片烯酮化合物，或其生物学或药学上可接受的盐：



其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、单环和多环的碳环基或杂环基、聚乙二醇、氨基酸和糖；其中，所述C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基各自可选地被插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子；以及其中，所述C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、碳环和杂环各自可选地被独立地选自卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、聚乙二醇、氨基酸和糖中的1至3个取代基所取代；以及R5和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基和C1-10卤代烷基；以及其中，R1、R2、R3和R4中的两个或更多个可一起形成可选地被取代的单环或多环的碳环基或杂环基；
X选自卤素、NO2、ONO2、OP(O)(OR7)、OC(O)R7、OS(O)2R7、OS(O)2OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、OR7和NR7R8；以及R7和R8各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、芳基、芳基烷基和芳基卤代烷基；
A1和A2各自独立地选自氢、卤素、CN、NO2、S(O)R9、S(O)2R9、S(O)2OR9、SR9、NR9R10、C(＝O)R9、C(＝S)R9、C(＝CR10R11)R9，或者A1和A2一起形成可选地被取代的单环或多环的碳环基或杂环基；R9选自氢、羟基、C1-20烷基、C1-20卤代烷基、芳基、芳基烷基和芳基卤代烷基；以及R10和R11各自独立地选自氢、C1-10烷基和C1-10卤代烷基；
条件是式1的化合物不包括以下化合物中的任何一个：
3,3a,5,6-四氯-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；
(1α,4α,4aβ,4bα,5β,8β,8aαβ,12bβ)8a,12b-二溴-1,2,3,4,5,6,7,8-八氯-1,4,4a,4b,5,8,8a,12b-八氢-1,4:5,8-二亚甲基苯并菲-13,14-二酮；
4,7,7a-三溴-3a,4,7,7a-四氢-2,3,5,6-四苯基-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；
7,7a-二溴-2,3,4,5-四氯-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；
4,7a二溴-2,3,6,7-四氯-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-茚-1,8-二酮；
(2-exo,3-endo)-3-硝基-7-氧代-1,4,5,6-四苯基-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯；
1,2,3,4-四苯基-5-苯硫基-双环[2.2.1]庚-2-烯-7-酮；
2-[(4-溴苯基)硫基]-1,2,3,4-四氢-1,4-二苯基-1,4-亚甲基苯并菲-13-酮；
(1α,4α,5β)-1,4-二甲基-2,3-二苯基-5-(苯亚磺酰基)-双环[2.2.1]庚-2-烯-7-酮。


2.根据权利要求1所述的降冰片烯酮化合物，其中，X选自卤素、ONO2、OP(O)(OR7)、OC(O)R7、OS(O)2R7、OS(O)2OR7、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、OR7和NR7R8；以及R7和R8各自独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、芳基、芳基烷基和芳基卤代烷基。


3.根据权利要求1或2所述的降冰片烯酮化合物，其中，X选自卤素、OS(O)2R7和OS(O)2OR7；以及R7独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、芳基、芳基烷基和芳基卤代烷基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的降冰片烯酮化合物，其中，X选自碘、溴、氯、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、OS(O)2R7和OS(O)2OR7；以及R7独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、苯基烷基和苯基卤代烷基。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的降冰片烯酮化合物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、单环或双环的C3-12碳环基和单环或双环的C3-12杂环基、聚乙二醇和糖；其中，所述烷基、烯基、炔基、碳环基和杂环基各自可选地被独立地选自卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、聚乙二醇以及单糖或多糖中的1至3个取代基所取代；以及R5和R6各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的降冰片烯酮化合物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、单环或双环的C3-12碳环基和单环或双环的C3-12杂环基、聚乙二醇和糖；其中，所述烷基、烯基、炔基、碳环基和杂环基各自可选地被独立地选自卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、聚乙二醇以及单糖或多糖中的1至3个取代基所取代；以及R5和R6各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的降冰片烯酮化合物，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-6烷基以及单环芳基或杂芳基；其中，所述烷基、芳基和杂芳基各自可选地被独立地选自卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、聚乙二醇以及单糖、二糖或三糖中的1至3个取代基所取代；以及R5和R6各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的降冰片烯酮化合物，其中，A1和A2各自独立地选自卤素、CN、NO2、S(O)R9、S(O)2R9、S(O)2OR9、SR9、NR9R10、C(＝O)R9、C(＝S)R9、C(＝CR10R11)R9，或者A1和A2一起形成可选地被取代的单环或多环的碳环基或杂环基；R9选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苯基烷基和苯基卤代烷基；以及R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的降冰片烯酮化合物，其中，A1和A2各自独立地选自卤素、C(＝O)R9、C(＝S)R9、C(＝CR10R11)R9，或者A1和A2一起形成可选地被取代的单环的碳环基或杂环基；以及R9、R10和R11如权利要求6中所定义。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的降冰片烯酮化合物，其中，式1的化合物选自式1a或式1b的化合物，或其药学上可接受的盐：



其中，
R1、R2、R3、R4和X如根据权利要求1至9中任一项所定义；
各个A1独立地选自C＝O、C＝S、C＝CR12R13、S＝O、S(＝O)2、S、NR14；
各个A2、A3和A4独立地选自CR14R15、CR14、C＝O、C＝S、C＝CR12R13、S＝O、S(＝O)2、O、S、SN、NR14；以及虚线表示可选的双键；
R12和R13各自独立地选自氢、C1-10烷基和C1-10卤代烷基；
R14和R15各自独立地选自氢、卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、单环和多环的碳环基或杂环基、聚乙二醇、氨基酸以及单糖或多糖；其中，所述C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基各自可选地被插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子；以及其中，所述C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、碳环和杂环各自可选地被独立地选自卤素、CN、NO2、OC(O)R5、C＝O、C(O)R5、C(O)OR5、OR5、OS(O)2R5、NR5R6、SR5、单环和多环的杂环基、聚乙二醇、氨基酸以及单糖或多糖中的一个或多个取代基所取代；以及R5和R6各自独立地选自氢、C1-10烷基和C...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊万·安德鲁·萨马特，乔安妮·克莱尔·哈里森，拉塞尔·詹姆斯·休伊特，莫盖恩·艾奥纳·里德，内森·约翰·斯坦利，劳拉·莫莉·伍兹，J·T·B·库尔，摩根·杰伊史密斯，罗宾·安德鲁·詹姆斯·史密斯，格雷戈里·贾尔斯，莱斯莉·拉森，戴维·伦尼森，玛格丽特·安妮·布林布尔，戴维·塞缪尔·拉森，
申请(专利权)人：奥塔哥创新有限公司，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ