丙酸衍生物及其使用方法技术

1.一种具有以下化学结构的式I的化合物/n

Propionic acid derivatives and their use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙酸衍生物及其使用方法相关申请的交叉引用本国际申请要求于2017年4月26日提交的未决的美国非临时专利申请序列号15/497,416的优先权，其全部内容通过引用并入本文。专利技术背景
本专利技术大体上涉及药物化学和治疗化合物的领域。具体地，本专利技术涉及作为整合素抑制剂的丙酸的衍生物。相关技术的描述整合素是在许多细胞上表达并且介导多种细胞-细胞和细胞-基质相互作用的细胞粘附蛋白质分子的大家族。因此，已知调节许多生理过程(诸如并且包括细胞粘附、迁移、信号传导、存活和分化)涉及这些分子。每种整合素均由非共价缔合的α和β跨膜异二聚体亚单位组成，迄今为止鉴别出18个不同的α单元和8个不同的β单元。整合素充当细胞内部与其外部环境之间发生的信号传导的导管。通过配体相互作用，整合素感知细胞外环境，活化，然后将该信息传递至细胞内部。该过程对于细胞与各种组织的功能相互作用很重要，各种组织诸如并且包括血管内皮、骨髓基质细胞、一些肿瘤细胞和胃肠粘膜。另外，由于整合素在白细胞、尤其是T细胞上广泛表达，因此是调节炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程的关键因素。迄今为止，已鉴定出大约24种不同的整合素分子。其中，源自于α4亚基的整合素与当前未满足的医疗需求的疾病状态有关。两种此类整合素是α4β1(α4β1，也称为用于迟现抗原-4的VLA-4)和α4β7(α4β7，也称为猪粘膜血管地址素细胞粘附分子1(MAdCAM-1))。这两种α4整合素是本专利申请的主要致病靶标。存在三种主要类型的白细胞：粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。α4整合素表达于单核细胞、淋巴细胞和二亚类的粒细胞(嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的表面上。这些蛋白质通过它们识别并结合到给毛细血管内壁作衬里的其它细胞表面蛋白或其它蛋白质(如血管细胞粘附分子1(VCAM-l))、纤连蛋白或与内皮细胞相关的其它蛋白质)的能力而在细胞粘附中发挥关键的作用。例如，在毛细血管周围的组织受到感染或损伤后，内皮细胞表达一系列对于结合对抗感染所必需的白细胞至关重要的粘附分子，包括VCAM-l。以类似的方式，在淋巴集结(Peyer’spatch)或肠系膜淋巴结中的T细胞活化期间诱导对归巢至肠粘膜至关重要的α4β7。目前且将来可能通过抑制α4整合素进行治疗的一些疾病包括但不限于：造血干细胞移植治疗、镰状细胞疾病、干眼症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应和糖尿病。除了在一些白细胞上之外，还在各种癌细胞(包括白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤细胞)上发现了α4整合素。已提出涉及α4β1的细胞粘附可能与某些癌细胞的转移和存活有关。因此，α4βl结合的抑制剂也可用于治疗某些形式的癌症。美国专利No.5,510,332中公开了抑制α4β1与蛋白质结合的肽的分离和纯化。WO95/15973、EP0341915、EP0422938A1、美国专利No.5,192,746和WO96/06108中公开了抑制结合的肽。WO96/22966、WO98/04247和US2004/0234624A1(WO98/04913)、WO2005014534A1、US7,812,03、6,972,296、US6,723,711、US6,262,084中公开了可用于抑制和预防细胞粘附和细胞粘附介导的病理的新型小分子化合物。本专利技术的目的是提供是α4β1和α4β7结合作用的拮抗剂的新型小分子化合物和其包含这种新型化合物的相应药物组合物。
技术实现思路
本专利技术涉及具有以下化学结构的式I的化合物在这些化合物中，R1和R2可以独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基。R3可以是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥(oxido)。R4可以是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。R5可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基。X可以是CH2、O或CF2。R6可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、羟基、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基。化合物包括其药学上可接受盐或立体异构体。本专利技术涉及一种具有以下化学结构的式II的相关化合物在这些化合物中，R1和R2可以独立地是氢或甲基。R4可以是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。R5可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基。X可以是CH2、O或CF2。R6可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、羟基、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基。化合物包括其药学上可接受盐或立体异构体。本专利技术还涉及药物组合物，该药物组合物包含至少一个如本文中所描述的化合物及一个或多个药学上可接受的载体。本专利技术还涉及用于治疗在需要治疗的受试者中由α4整合素(即α4β1、α4β7或者混合的α4β1与α4β7整合素)所介导的病理生理学病况的方法。该方法包括将药理学有效量的如本文中所描述的药物组合物向受试者进行给药。本专利技术还涉及用于拮抗与病理生理学病况相关的细胞的α4-整合素作用的方法。该方法包括使细胞与一个或多个如本文中所描述的化合物接触。本专利技术还涉及用于拮抗α4整合素的作用以治疗受试者中的病理生理学病况的方法。该方法包括将药理学有效量的一个或多个如本文中所描述的化合物向受试者进行给药。本专利技术还涉及用于造血干细胞移植治疗、镰状细胞病、干眼症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、中风、肺动脉高压、糖尿病或癌症的治疗的方法，该方法包括将有效量的至少一个本专利技术中所公开的化合物向受试者进行给药。出于公开的目的而提供的以下对本专利技术优选实施方案的描述，本专利技术的其它和更进一步的方面、特征、益处和优点将是显而易见的。具体实施方式在本文中的说明书中所使用的“一(a)”或“一个(an)”可表示一个或多个。在本文中的权利要求所使用的词语“一(a)”或“一个(an)”当连同词语“包括”使用时可表示一个或多于一个。本文中所使用的缩略词“nd”旨在表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有以下化学结构的式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下化学结构的式I的化合物



其中
R1和R2独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；
R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；
R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；
X是CH2、O或CF2；
R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受盐或立体异构体。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是羟基、甲氧基、乙氧基或叔丁氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是具有以下化学结构的式IA的化合物



其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是具有以下化学结构的式IB的化合物



其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的；或者其药学上可接受盐或立体异构体。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是具有以下化学结构的式IC的化合物



其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的；或者其药学上可接受盐或立体异构体。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是一钠或二钠盐。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述立体异构体属于(S)-构型。


9.一种药物组合物，包含至少一个根据权利要求1的化合物和一个或多个药学上可接受的载体。


10.一种用于在需要治疗的受试者中治疗由a4整合素即α4β1、α4β7或混合的α4β1与α4β7整合素所介导的病理生理学病况的方法，包括：
将药理学有效量的根据权利要求9所述的药物组合物给药于受试者。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述病理生理学病况是动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、干眼症、造血干细胞移植治疗、糖尿病、镰状细胞病或癌症。


12.一种用于拮抗与病理生理学病况相关的细胞的a4-整合素作用的方法，包括：
使所述细胞与一个或多个根据权利要求1的化合物接触。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述a4-整合素是α4β1或α4β7。


14.根据权利要求12所述的方法，其中所述病理生理学病况是癌症。


15.一种用于拮抗α4整合素的作用以治疗受试者中的病理生理学病况的方法，包括：
将药理学有效量的一个或多个根据权利要求1所述的化合物给药于受试者。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病理生理学病况是造血干细胞移植治疗、镰状细胞病、干眼症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、中风、肺动脉高压、糖尿病或癌症。


17.一种具有以下化学结构的式II的化合物



其中
R1和R2独立地是氢或甲基；
R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；
R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H，-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；
X是CH2、O或CF2；并且
R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者
其药学上可接受的盐或立体异构体。


18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式II的化合物是具有以下化学结构的式IIA的化合物



其中，R1、R2、R4、R5和R6与在权利要求17中的定义相同；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。


19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式II的化合物是具有以下化学结构的式IIB的化合物



其中R1、R2、R4、R5和R6与在权利要求17中的定义相同；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。


20.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式II的化合物是具有以下化学结构的式IIC的化合物



其中，R1、R2、R4、R5和R6与在权利要求17中的定义相同；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。


21.一种化合物，其是：
3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
3-(3-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
3-(3-(3-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
3-(3-(4-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(4-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2-氟苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯，
(S)-3-(5-苄基噻吩-2-基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(间甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸，
(S)-3-(3-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸，
3-(3-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·比迪格，M·A·贝尼什，L·B·哈迪，V·A·博伊德，R·V·马尔凯特，T·P·思拉什，B·M·扬，
申请(专利权)人：阿维亚拉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US