艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法。发明专利技术所述艾沙康唑硫酸酯制备包含化合物C2及化合物A4的制备过程。因此其制备过程效率更高，无需柱层析纯化。且本发明专利技术使用化合物A4进行脱保护和离子交换时，仅需通过简单的纯化步骤，例如直接重结晶纯化、过滤、干燥即得固体。因此，本发明专利技术的制备方法与现有技术相比，产物纯度高，合成效率更好。

Preparation of isaconazole sulfate and its intermediates

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical synthesis, in particular to a preparation method of isaconazole sulfate and its intermediates. The preparation process of isaconazole sulfate comprises a compound C2 and a compound A4. Therefore, the preparation process is more efficient, without column chromatography purification. When compound A4 is used for deprotection and ion exchange, the solid can be obtained only through simple purification steps, such as direct recrystallization purification, filtration and drying. Therefore, compared with the prior art, the preparation method of the invention has high purity and better synthesis efficiency.

【技术实现步骤摘要】
艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法。
技术介绍
2015年3月6日，美国食品和药品监管局(FDA)批准Cresemba(艾沙康唑硫酸酯)，一种新抗真菌产品用于治疗侵袭性曲霉菌病[aspergillosis]和侵袭性毛霉菌病[mucormycosis]，罕见但严重感染。艾沙康唑是广谱、水溶性唑类抗真菌药，在美国被指定为合格感染病产品(QIDP)资格。该药拥有用于治疗中至重度肾功能不全患者侵袭性真菌感染的快速审批资格，以及治疗侵袭性曲霉病和接合菌病的孤儿药资格。艾沙康唑硫酸酯的制备工艺包括如下两个关键中间体C2和A4-1的制备，其中，现有工艺中中间体C2一般采用如下方法进行制备：将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在N,N-二异丙基乙胺的存在下进行反应，得到化合物C2。反应式如下所示，中间体A4-1的制备过程中，化合物A3与C2反应得到A4-1需要在45-55℃的条件下进行。由于原料C2及A4-1产物热稳定较差，高温加热会导致该步反应杂质过多。另外，现有技术该步反应中，三氮唑成盐所用的反应物均为碘化物，例如碘化钾或碘化钠，而碘化物在较高温度下使得化合物C2化学键易断裂，产生的杂质较多，因而需要将此步骤得到的化合物A4-1使用柱层析等方法分离纯化才能用于下一步反应。另外现有工艺制备艾沙康唑硫酸酯终产品时，例如将上述化合物A4-1进行脱保护基并经过离子交换得到终产物时，通常需要冷冻干燥，过程繁琐，耗时耗力，而且最终产物纯度不高。综上所述，现有艾沙康唑硫酸酯的制备方法存在多种问题，为了提高其生产效率、终产物的收率及纯度，有必要对其制备方法进行改进。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案。一种艾沙康唑硫酸酯的制备方法，其包括如下所示化合物C2的制备方法，将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在碱金属碳酸盐的存在下反应得到化合物C2，根据本专利技术，所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂中的一种、两种或三种，优选碳酸钠。根据本专利技术，所述反应的温度为-5～30℃，优选为-5～15℃，还优选为0～5℃。根据本专利技术，所述化合物C1、1-氯乙基氯甲酸酯及碱金属碳酸盐的摩尔比为1:(1～2):(1～4)，优选为1:(1～1.5):(2.5～3)。根据本专利技术，所述反应完成后，将反应液过滤，滤液加NaHCO3水溶液，在低温下猝灭，分取有机相，洗涤、浓缩得产物。优选所述低温是冰水浴。本专利技术上述艾沙康唑硫酸酯的制备方法，还包括下式所示化合物A4的制备方法，将上述化合物C2与A3在碱金属溴化物的存在下反应得到化合物A4，优选地，所述制备A4的反应在碱金属溴化物与四丁基溴化铵的存在下反应。根据本专利技术，所述反应的温度为10～35℃，优选为20～30℃，还优选为25～30℃。根据本专利技术，所述碱金属溴化物选自溴化钾、溴化钠、溴化锂或溴化铵中任意一种、两种或多种的混合物，优选为溴化钠。根据本专利技术，所述碱金属溴化物与四丁基溴化铵的摩尔比为(5～1):1，优选为(3～1):1。根据本专利技术，所述反应使用的溶剂为腈类溶剂，例如为乙腈。根据本专利技术，所述反应完全后，过滤，滤液浓缩，加AcOEt的水溶液萃取，分取有机相，加异丙醚减压浓缩得产物。根据本专利技术，所述方法还包括将反应得到的产物进行一次或多次重结晶；所述重结晶的方法包括：将反应得到的产物溶于卤代烷烃类溶剂中，然后将所得溶液滴加至醚类溶剂中，过滤干燥得到固体。根据本专利技术，所述卤代烷烃类溶剂选自包括但不限于二氯甲烷、氯仿。根据本专利技术，所述醚类溶剂选自包括但不限于乙醚、甲基乙基醚、二丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二丁醚、1,4-二氧六环、呋喃、甲基呋喃。优选地，所述重结晶的溶剂组合为二氯甲烷/异丙醚。作为本专利技术的一个优选实施方式，本专利技术艾沙康唑硫酸酯的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物C0与Boc-肌氨酸在DMAP和EDC或其盐的存在下反应；(2)将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在碱金属碳酸盐的存在下反应得到化合物C2(3)化合物A2和2-溴-4-氰基苯乙酮反应得到化合物A3，(4)将上述化合物C2与化合物A3反应得到化合物A4(5)将上述化合物A4脱保护基得到化合物A5(6)向化合物A5中加入硫酸树脂，经离子交换反应得到化合物A5，即艾沙康唑硫酸酯其中，步骤(2)采用如上所述化合物C2的制备方法；步骤(4)采用如上所述化合物A4的制备方法。根据本专利技术，步骤(1)中，所述反应的溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷，反应温度为﹣5～0℃；根据本专利技术，步骤(1)反应完全后，反应液过滤，浓缩，二氯甲烷溶解，依次用水、碱、水洗涤，有机相浓缩得产物。根据本专利技术，步骤(3)中，所述反应的温度为40～85℃，优选为50～75℃，还优选为60～65℃。根据本专利技术，步骤(3)中，所述化合物A2和2-溴-4-氰基苯乙酮的摩尔比为1:(1～1.5)，优选为1:(1～1.2)。根据本专利技术，步骤(3)中，所述方法还包括反应完成后调节体系pH为5～6的步骤。根据本专利技术，步骤(3)中，所述方法还包括调节体系pH为5～6后将体系浓缩，向浓缩物中加入甲苯和水，分相，将得到的有机相进行浓缩的步骤。根据本专利技术，步骤(3)中，所述方法还包括将得到的产物溶于醇类溶剂中，加入烷烃类溶剂使产物进行析晶的步骤。根据本专利技术，步骤(3)中，所述醇类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1:(2～6)，优选1:4。根据本专利技术，步骤(3)中，所述醇类溶剂选自包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇。根据本专利技术，步骤(3)中，所述烷烃类溶剂选自包括但不限于正己烷、环己烷及正庚烷。根据本专利技术，步骤(3)中，所述析晶时溶剂组合为无水乙醇/正庚烷。根据本专利技术，步骤(5)中，所述脱保护基优选采用盐酸溶液，例如HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或HCl/甲醇溶液等。根据本专利技术，所述方法还包括将步骤(5)得到的产物进行一次或多次重结晶；所述重结晶的方法包括：将步骤(5)得到的产物溶于醇类溶剂中，室温搅拌下加入酯类溶剂，过滤，干燥得到固体。所述醇类溶剂选自包括但不限于无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水丁醇、无水戊醇、无水癸醇、无水正十二醇、无水环戊醇、无水环己醇、无水苯甲醇、无水苯乙醇。所述酯类溶剂选自包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、丙二酸二乙酯。优选所述醇类溶剂和酯类溶剂的组合为无水甲醇/乙酸乙酯；根据本专利技术，步骤(6)中，所述离子交换反应的温度为-5-30℃，优选为0-5℃。根据本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾沙康唑硫酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下所示化合物C2的制备方法，将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在碱金属碳酸盐的存在下反应得到化合物C2，/n

【技术特征摘要】
1.一种艾沙康唑硫酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下所示化合物C2的制备方法，将化合物C1与1-氯乙基氯甲酸酯在碱金属碳酸盐的存在下反应得到化合物C2，





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂中的一种、两种或三种。


3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物C1、1-氯乙基氯甲酸酯及碱金属碳酸盐的摩尔比为1:(1～2):(1～4)。


4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括下式所示化合物A4的制备方法，将化合物C2与A3在碱金属溴化物的存在下反应得到化合物A4，





5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，制备A4的反应在碱金属溴化物与四丁基溴化铵的存在下反应；
优选地，所述碱金属溴化物与四丁基溴化铵的摩尔比为(5～1):1。


6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属溴化物选自溴化钾、溴化钠、溴化锂或溴化铵中任意一种、两种或多种的混合物。


7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将反应得到的产物A4进行一次或多次重结晶；所述重结晶的方法包括：将反应得到的产物溶于卤代烷烃类溶剂中，然后将所得溶液加至醚类溶剂中，过滤干燥得到固体；
优选地，所述重结晶的溶剂组合为二氯甲烷/异丙醚。


8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔东冬，刘保全，张玉良，
申请(专利权)人：北京莱瑞森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11