一种西地那非中间体的制备方法技术

一种西地那非中间体的制备方法包括如下步骤：在4

【技术实现步骤摘要】
一种西地那非中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种西地那非中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]西地那非是一种5型磷酸二酯酶(PDE
‑
5)的选择性抑制剂，而PDE
‑
5是对cGMP专属的一种磷酸二酯酶亚型,是高效治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。西地那非的化学名为：1
‑
甲基
‑3‑
正丙基
‑5‑
[2
‑
乙氧基
‑5‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基)苯基]‑
1,6
‑
二氢
‑
7H
‑
吡唑并[4,2
‑
d]吡啶
‑7‑
酮枸橼酸盐，一般以其商业名称Viagra广为人知。枸橼酸西地那非的化学结构如下所示：
[0003][0004]西地那非主要的合成路线以4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
正丙基吡唑
‑5‑
甲酰胺(式I)和2
‑
乙氧基苯甲酰氯或2
‑
乙氧基苯甲酰酸为起始原料，经缩合反应、嘧啶酮环合反应、氯磺酰化再与N
‑
甲基哌嗪缩合，成盐得到枸橼酸西地那非。
[0005][0006]因此，4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
正丙基吡唑
>‑5‑
甲酰胺(式：I)，是合成西地那非的一个关键中间体。
[0007][0008]文献报道的该中间体的合成路线是以2
‑
戊酮为原料，在乙醇钠存在下与草酸二乙酯缩后，与水合肼环合得到吡唑环，再与硫酸二甲酯反应进行甲基化，进行水解得到羧酸，后用混酸硝化得到硝基羧酸物，再使用氯化亚砜氯化，得到酰氯后氨解得酰胺，最后还原硝基得到4
‑
氨基
‑1‑
甲基
‑3‑
正丙基吡唑
‑5‑
甲酰胺。反应式如下所示：
[0009][0010]该合成路线涉及7个中间体，其以2
‑
戊酮与草酸二乙酯反应得到中间体1、经过水合肼环合得到中间体2、中间体2经过使用硫酸二甲酯进行N
‑
甲基化得到中间体3、中间体3再经过水解、硝化、酰氯化、酰胺化、还原得到中间体7(式：I)。
[0011]上述现有技术中，中间体3的制备使用硫酸二甲酯进行N
‑
甲基化，硫酸二甲酯属高毒物,在工业生产过程中大量使用硫酸二甲酯可能会造成严重的污染和中毒事件。为了避免在生产过程中使用硫酸二甲酯可能会造成严重的污染和中毒事件的发生，本专利技术进行了制备方法的技术改造。

技术实现思路

[0012]为了解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案。
[0013]一种合成西地那非的中间体式I的制备方法，包括如下步骤(1)：在4
‑
二甲氨基吡啶与四丁基溴化铵的存在下，3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯与磷酸三甲酯进行N
‑
甲基化反应，得到中间体
‑
1即1
‑
甲基
‑3‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯，
[0014]根据本专利技术的制备方法，上述反应中，其反应温度为85～110℃，优选95～100℃。
[0015]根据本专利技术的制备方法，其反应压力为表压0.10～0.20Mpa。优选的，反应压力为表压0.10～0.15Mpa。
[0016]根据本专利技术的制备方法，3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯与4
‑
二甲基吡啶的摩尔用量比0.8～1.2∶1，磷酸三甲酯的摩尔用量为3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯的1.5
‑
3倍，四丁基溴化铵的用量为3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯的0.1～0.3倍。优选的，3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯∶磷酸三甲酯∶四丁基溴化铵∶4
‑
二甲基吡啶的摩尔用量比为1∶2∶0.1∶1.1。
[0017]根据本专利技术的制备方法，所述N
‑
甲基化反应完成后，以碱液中和，二氯甲烷提取，浓缩，减压蒸馏得到中间体
‑
1。
[0018]根据本专利技术的制备方法，包括如下步骤，以得到中间体式I化合物：
[0020][0021]有益效果：
[0022]本专利技术方法改进了制备1
‑
甲基
‑3‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯(中间体
‑
1)的反应试剂。现有技术中使用硫酸二甲酯与3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯进行N
‑
甲基化反应，硫酸二甲酯属于高毒性性类试剂。本专利技术采用了低毒性的甲基化试剂磷酸三甲酯，并且研究了反应条件，发现在助剂存在下，调整反应压力，使用低毒性磷酸三甲酯可制得产率很高的中间体
‑
1。
具体实施方式
[0023]下文将结合具体实施例对本专利技术的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本专利技术，而不应被解释为对本专利技术保护范围的限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均涵盖在本专利技术旨在保护的范围内。除非另有说明，
以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0024]1‑
甲基
‑3‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯(中间体
‑
1)的制备：
[0025]向5L压力釜中加入3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯(550g，3.00mol)、新蒸馏的磷酸三甲酯(841g，6.00mol)，室温搅拌至溶解完全，加入4
‑
二甲氨基吡啶110g(0.90mol)与四丁基溴化铵97g(0.30mol)，拧紧反应釜盖。搅拌下慢慢加热，稳定内温至95～100℃后，用排气阀与氮气调节表压约0.10～0.15MPa，保温搅拌反应1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成西地那非的中间体式I的制备方法，包括如下步骤(1)：在4
‑
二甲氨基吡啶与四丁基溴化铵的存在下，3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯与磷酸三甲酯进行N
‑
甲基化反应，得到中间体
‑
1即1
‑
甲基
‑3‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯，2.根据权利要求1所述的制备方法，其反应温度为85～110℃，优选95～100℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其反应压力为表压0.10～0.20Mpa。优选的，反应压力为表压0.10～0.15Mpa。4.根据权利要求1的制备方法，3
‑
正丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯与4
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘保全，崔东冬，张玉良，
申请(专利权)人：北京莱瑞森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：