一种吡咯替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种吡咯替尼中间体的合成方法。该方法由2‑氟‑5‑硝基苯酚和邻苯二甲酰亚胺在水溶液中敷酸剂的存在下反应生成N‑(2‑羟基‑4‑硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。本发明专利技术的合成方法后处理简单，产品纯度高，收率高，环境友好，适宜于工业化生产。

Synthesis of pyrrolidine intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯替尼中间体的合成方法
本专利技术涉及一种吡咯替尼中间体(N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺)的合成方法，属于医药

技术介绍
吡咯替尼是新一代抗HER2治疗靶向药，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。具有全能、强效的抗肿瘤作用。与上一代抗HER2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。也就是说，无论在药物机制或疗效上，吡咯替尼都优于目前其他已上市的HER2药物。N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺是吡咯替尼合成过程中的一个重要的中间体，由于吡咯替尼是一种新研发的药品，对于吡咯替尼中间体N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺的研究报道较少，根据文献报道只有一种合成方法，合成路线如下所示。该合成路线以2-氨基-5-硝基苯酚和邻苯二甲酸酐为原料制备得到N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。该路线在生产过程用到大量的醋酸，对环境污染较为严重，其次是收率较低，不适宜于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种吡咯替尼中间体(N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺)的合成方法。该方法由2-氟-5-硝基苯酚和邻苯二甲酰亚胺在水溶液中敷酸剂的存在下反应生成N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。本专利技术的合成方法后处理简单，产品纯度高，收率高，环境友好，适宜于工业化生产。本专利技术的技术方案是：一种吡咯替尼中间体(N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺)的合成方法，其特征是，向反应容器中加入2-氟-5-硝基苯酚、邻苯二甲酰亚胺、水和敷酸剂，20-40℃搅拌反应3-5小时，然后降温析出产物，水洗滤饼，烘干，得N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。反应方程式如下所示：所述敷酸剂优选为碳酸钾或者碳酸钠。所述烘干温度为60-65℃。所述2-氟-5-硝基苯酚和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：0.9-1.2。所述2-氟-5-硝基苯酚和和敷酸剂的摩尔比为1：0.9-1.2。本专利技术的有益效果是：本专利技术后处理简单，产品纯度高(纯度≥99.5％)和收率高(收率≥93.0％)，且环境友好，适宜于工业化生产。具体实施方式以下实施例是对本专利技术的进一步说明，但是本专利技术并不局限于此。实施例1：向1000ml三口瓶中加入20g2-氟-5-硝基苯酚、20g邻苯二甲酰亚胺，继续向反应瓶中加入500ml纯化水和17.6g碳酸钾，开启搅拌，升温，控制水浴温度为30℃搅拌反应4小时，然后降至室温后抽滤，用200ml纯化水洗涤滤饼，固体置于热风循环烘箱中，控温60-65℃，烘干6小时，得浅黄色固体34.35g，收率为94.89％，纯度为99.85％。实施例2：向1000ml三口瓶中加入20g2-氟-5-硝基苯酚、20g邻苯二甲酰亚胺，继续向反应瓶中加入500ml纯化水和13.5g碳酸钠，开启搅拌，升温，控制水浴温度为32℃搅拌反应5小时，然后降至室温后抽滤，用200ml纯化水洗涤滤饼，固体置于热风循环烘箱中，控温60-65℃，烘干6小时，得浅黄色固体33.82g，收率为93.77％，纯度为99.59％。实施例3：向1000ml三口瓶中加入20g2-氟-5-硝基苯酚、19g邻苯二甲酰亚胺，继续向反应瓶中加入500ml纯化水和17.5g碳酸钾，开启搅拌，升温，控制水浴温度为28℃搅拌反应5小时，然后降至室温后抽滤，用200ml纯化水洗涤滤饼，固体置于热风循环烘箱中，控温60-65℃，烘干5小时，得浅黄色固体33.98g，收率为94.21％，纯度为99.80％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯替尼中间体的合成方法，所述吡咯替尼中间体为N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺，其特征是，向反应容器中加入2-氟-5-硝基苯酚、邻苯二甲酰亚胺、水和敷酸剂，20-40℃搅拌反应3-5小时，然后降温析出产物，水洗滤饼，烘干，得N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种吡咯替尼中间体的合成方法，所述吡咯替尼中间体为N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺，其特征是，向反应容器中加入2-氟-5-硝基苯酚、邻苯二甲酰亚胺、水和敷酸剂，20-40℃搅拌反应3-5小时，然后降温析出产物，水洗滤饼，烘干，得N-(2-羟基-4-硝基苯基)邻苯二甲酰亚胺。


2.如权利要求1所述的一种吡咯替尼中间体的合成方法，其特征是，所述敷酸剂为碳酸钾或者碳酸钠。

【专利技术属性】
技术研发人员：赵孝杰，苏曼，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37