2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术提供了一种2‑(4‑甲基苄基)‑1H‑异吲哚‑1,3‑二酮衍生物，结构式为

2 - (4-methylbenzyl) - 1h-isoindole-1,3-dione derivatives and their synthesis

【技术实现步骤摘要】
2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法
本专利技术属于有机药物合成领域，具体涉及一种2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法。
技术介绍
甲基二磺隆，又名甲磺胺磺隆，化学名2-[(4,6-二甲氧基嘧啶2-氨基羰基)氨基磺酰基]-a-(甲基磺酰氨基)对甲苯甲酸甲酯，是由德国拜耳公司2002年开发的新型磺酰脲类除草剂，关于磺酰脲类除草剂，是世界上最大的一类除草剂，其主要是通过抑制乙酰乳酸合成酶而起作用，杂草根和叶吸收，在植株体内传导，从而促使杂草停止生长达到除草的功效。该药剂主要防除小麦田的禾本科杂草和部分阔叶杂草，包括看麦娘、野燕麦、棒头草、早熟禾、硬草、节节麦、菵草、冰草、荠菜、播娘蒿和牛繁缕等，在我国对于除草剂市场的需求呈现上升的趋势。目前，甲基二磺隆主要是由4-甲磺酰氨基甲基-2-氨磺酰苯甲酸甲酯(中间体I)和4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶(中间体II)缩合而成的，其反应路线如下所示：其中，所述中间体Ⅰ的前体化合物主要有两种：2-氨基-4-氨基甲基苯甲酸甲酯(化合物1)或者6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮(化合物2)，目前化合物2的合成方法比较麻烦，而且产率低。因此，研究化合物2的新合成方法十分必要。
技术实现思路
有鉴于此，确有必要提供一种2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物可作为甲基二磺隆中间体6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的中间体，能为6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的合成提供一种新的合成方法。为此，本专利技术提供一种2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，结构式为其中，所述结构式中的基团R1为羟基(OH)、氯基(Cl)或氨基(NH2)。具体地，当基团R1为羟基OH时，所述2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物为中间体4：2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，结构式为当基团R1为氯基Cl时，所述2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物为中间体5：2-(3-氯磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，结构式为当基团R1为氨基NH2时，所述2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物为中间体6：2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，结构式为本专利技术还提供一种2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，包括步骤：以2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸为原料发生取代反应合成所述中间体4。基于上述，所述合成中间体4的步骤包括：2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸于0℃～100℃在第一溶剂中反应，得到所述中间体4，其中，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸的摩尔比为1:(1～3)。基于上述，所述第一溶剂为二氯乙烷或者氯仿。其中，所述第一溶剂主要是为了溶解2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。基于上述，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成方法包括：以甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺为原料，在碱性催化剂和相转移催化剂的作用下合成2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。基于上述，所述碱性催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾。其中，所述碱性催化剂主要为对甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺发生取代反应提供碱性环境。基于上述，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或三丁胺。具体地，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成方法包括：在所述碱性催化剂和所述相转移催化剂的作用下，对甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺在0℃～100℃的第二溶剂中反应1～3h，得到2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，其中，所述碱性催化剂、所述相转移催化剂、所述甲基苄氯和所述邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1:(0.2～1):(1～3)。其中，所述第二溶剂主要是为了溶解对甲基苄氯，可以为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或至少两种的组合。所述中间体4可以主要由简单易得的原料对甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺发生取代反应合成2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮，再由2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮与氯磺酸发生取代反应制得。该合成过程简单，反应条件温和，而且产率比较高。具体地，所述中间体4的合成路线如下所示：基于上述2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，还包括：合成中间体5所述中间体4、三氯氧磷和碱性物质于第三溶剂中，在0℃～80℃反应1～3h，制得所述中间体5，其中，所述中间体4、三氯氧磷和所述碱性物质的摩尔比为1:0.33～1:1～3。所述中间体4在碱性环境中与三氯氧磷发生取代反应，制得所述中间体5；合成路线如下所示：其中，所述合成中间体5的步骤还包括纯化中间体5：将所述中间体5的合成反应结束后的体系投入大量冰水中，搅拌10～30min后，收集有机层除去所第三溶剂后制得纯化的所述中间体5。基于上述，所述第三溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷或丙酮，主要是为了溶解所述中间体4。基于上述，所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾，主要是为了合成所述中间体5的取代反应的正常进行提供碱性环境。基于上述2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，还包括：合成中间体6所述中间体5和过量氨水在40℃～100℃反应1～3h，制得所述中间体6。其中，所述中间体6主要由所述中间体5和氨水发生取代反应而制得，所以，在该合成过程中加入过量氨水，可以保证取代反应向正反应方向进行，有利于提高中间体6的产率。所述中间体6合成过程中，可以将所述中间体5和过量氨水溶解于四氢呋喃中再进行后续反应。具体地，所述中间体6的合成路线如下所示：基于上述2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，还包括：合成中间体6将所述中间体4溶解于甲醇中，并加入0.3～1当量的碘化铵，然后通入过量的氨气，在0～50℃条件下电解反应1～5h，得到所述中间体6。进一步，该合成反应结束后，水洗并除去溶剂后得到纯化后的所述中间体6。所述中间体6的合成路线如下所示：所述中间体6可以用来合成2-(1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮-6-基甲基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体3)，该中间体3可以用来合成作为甲基二磺隆中间体的化合物2。具体地，所述中间体3的合成方法包括：所述中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，其特征在于：结构式为

【技术特征摘要】
1.一种2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，其特征在于：结构式为其中，所述结构式中的基团R1为羟基、氯基或氨基。


2.一种2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，包括步骤：以2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸为原料发生取代反应合成2-(3-磺酸基-4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体4)。


3.根据权利要求2所述的2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成中间体4的步骤包括：2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸于0℃～100℃在第一溶剂中反应，得到所述中间体4，其中，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮和氯磺酸的摩尔比为1:(1～3)。


4.根据权利要求3所述的2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯乙烷或者氯仿。


5.根据权利要求2或3或4所述的2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成方法包括：以甲基苄氯和邻苯二甲酰亚胺为原料，在碱性催化剂和相转移催化剂的作用下合成2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮。


6.根据权利要求5所述的2-(4-甲基苄基)-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱性催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓照西，
申请(专利权)人：郑州手性药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41