一种制备左乙拉西坦的方法技术

一种高纯度左乙拉西坦的制备方法，包括将(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸(R)‑甲基苄胺盐游离后萃取的水层调节至pH至5‑9，接着除水，再加入有机溶剂形成溶液后与氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯发生酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。该方法简化了生产流程，提高了收率，同时可以减少甚至避免酯化过程中三乙胺的使用，降低了大量三废的排放。

A method for preparation of levetiracetam

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种制备左乙拉西坦的方法本申请要求于2017年08月10日提交中国专利局、申请号为201710681337.7专利技术名称为“一种制备左乙拉西坦的方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种制备左乙拉西坦的方法。
技术介绍
左乙拉西坦(Levetiracetam)，结构式如下所示：左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，主要用于治疗局部性及继发性全身癫痫。在左乙拉西坦的合成过程中，受反应条件的影响，在反应过程中易产生左乙拉西坦酸、左乙拉西坦乙酯等，后续精制一次可以达到纯度98％的左乙拉西坦粗品。而要得到纯度大于99.5％的左乙拉西坦粗品，现有技术例如专利文献US4696943和CN 101333180A中，都是将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐用无机碱处理，再加入第一有机溶剂提取游离的(R)-α-甲基苄胺，并收集水层；再调节水层pH至强酸性，形成沉淀，然后再经过滤、洗涤、干燥、重结晶等步骤后，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；之后再进行酯化及氨解得到左乙拉西坦，虽然可以提高左乙拉西坦粗品纯度，但是工序复杂，收率低，酯化过程中需要使用大量三乙胺，不仅三废产生量大，而且成本高。(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐结构如下所示：
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，该方法包括以下步骤：1)、将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐与无机碱水溶液混合，再加入第一有机溶剂提取游离的(R)-α-甲基苄胺，收集水层；2)、将步骤1)得到的水层加酸调节pH值至5～9；然后除水，以得到油状物，再用第二有机溶剂溶解所述油状物，得到含有(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的溶液；优选地，所述酸选自盐酸、硫酸中的一种或其组合；3)、使步骤2)得到的溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。需要说明的是，本专利技术所采用的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐可以通过现有技术来制备，其制备方法本专利技术在此不进行限定。在本专利技术的一些具体实施方式中，使氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯与所述溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酯化反应。较佳地，所述酯化反应可以在三乙胺不存在的情况下进行，并得到较高收率及纯度的左乙拉西坦。在本专利技术的一些具体实施方式中，将酯化后的产物与氨接触进行氨解反应；其中氨可以来自于液氨、氨气或氨气的有机溶液等。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤1)中将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐与无机碱水溶液混合后，可以进一步进行搅拌，以加快(R)-α-甲基苄胺的解离；在具体实施过程中，可以搅拌10-60分钟。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤1)中可以一次或多次加入第一有机溶剂以提取游离的(R)-α-甲基苄胺。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤1)所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂中的一种或至少两种的组合。在具体实施过程中，当无机碱包括氢氧化钠时，氢氧化钠可以通过工业常用的质量分数为30％氢氧化钠溶液获得。其中步骤1)所用的无机碱与(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的摩尔比为1:1～1.4:1优选为1.1:1～1.2:1。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤1)所述的无机碱当量为1.0-1.6当量，优选为1.1-1.3当量。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤1)中的第一有机溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、乙酸正丁酯、正己烷、正庚烷、环己烷等中的一种或至少两种的组合，优选为甲苯。在本专利技术的一些具体实施方式中，其中步骤2)的pH值优选调节至6～8，进一步优选为调节至7～8。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤2)中除水的方式可以是直接蒸馏除水，优选采用加入能与水共沸的第三有机溶剂进行共沸脱水，所述第三有机溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或至少两种的组合，进一步优选为甲苯。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤2)用第二有机溶剂溶解后得到的溶液中，基于溶液的总重量，水含量要求为≤1重量％，优选小于0.5重量％。在本专利技术的一些具体实施方式中，所述的第二有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的一种或至少两种的组合，优选为二氯甲烷。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤3)在氨解反应结束后，优选采用过滤方式去除酯化及氨解过程产生的无机盐，再进行蒸馏除去有机溶剂，进一步重结晶即可得到左乙拉西坦。在本专利技术的一些具体实施方式中，高纯度是指纯度大于等于95％，优选大于等于98％，更优选大于等于99％，最优选大于等于99.8％。本专利技术在左乙拉西坦合成过程中通过将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐与无机碱水溶液混合后，再加入第一有机溶剂提取游离的(R)-α-甲基苄胺，并将收集的水层调节pH至5-9；并在得到含有(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的溶液后，可以直接进行酯化反应及氨解反应；与现有技术相比，简化了生产流程，提高了收率，同时大大减少甚至避免在酯化过程中三乙胺的使用，降低了大量三废的排放。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下通过具体的实施例，对本专利技术进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，质量分数为30％的氢氧化钠溶液50ml混合，搅拌30分钟；使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺，并收集水层；将水层加盐酸酸化至pH＝7，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压除水得到油状物，再加入300ml二氯甲烷溶解油状物，含有(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的二氯甲烷溶液；测水含量为0.54(重量)％。向上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g，在-10℃下酯化反应2小时。再通入13.5重量％氨气二氯甲烷溶液200ml，在-15～-10℃氨解反应2小时，过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂。加入丙酮300ml重结晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到左乙拉西坦，收率81％(纯度99.9％，由高效液相色谱测定)。实施例2：将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，质量分数为30％的氢氧化钠溶液50ml混合，搅拌30分钟，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，该方法包括以下步骤：/n1)、将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐与无机碱水溶液混合，再加入第一有机溶剂以提取游离的(R)-α-甲基苄胺，收集水层；/n2)、将步骤1)得到的水层加酸调节pH值至5～9；然后除水，以得到油状物；再用第二有机溶剂溶解所述油状物，得到含有(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的溶液；优选地，所述酸选自盐酸、硫酸中的一种或其组合；/n3)、使步骤2)得到的溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酯化反应，再进行氨解反应得到左乙拉西坦；/n优选地，使氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯与所述溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酯化反应；/n优选地，步骤3)中的氨解反应通过与氨接触实现；更优选地，所述氨来自于液氨或氨的有机溶液。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170810 CN 2017106813377一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，该方法包括以下步骤：
1)、将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐与无机碱水溶液混合，再加入第一有机溶剂以提取游离的(R)-α-甲基苄胺，收集水层；
2)、将步骤1)得到的水层加酸调节pH值至5～9；然后除水，以得到油状物；再用第二有机溶剂溶解所述油状物，得到含有(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的溶液；优选地，所述酸选自盐酸、硫酸中的一种或其组合；
3)、使步骤2)得到的溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酯化反应，再进行氨解反应得到左乙拉西坦；
优选地，使氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯与所述溶液中的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行酯化反应；
优选地，步骤3)中的氨解反应通过与氨接触实现；更优选地，所述氨来自于液氨或氨的有机溶液。


根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂中的一种或至少两种的组合。


根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤1)所用的无机碱与(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐的摩尔比为1:1～1.4:1，优选为1....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈鑫磊，胡志成，郑亮，董鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33