生物标志物制造技术

可用于在患有不同障碍、疾病和病症，包括肺炎、心力衰竭、或肺炎并发心力衰竭或疑似肺炎、心力衰竭、或肺炎并发心力衰竭的对象中诊断、预后、风险分层、评估、疾病分期、监测、分类以及确定进一步诊断和治疗方案的饥饿素信号肽片段测定和试剂盒，以及用于监测治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】领域本专利技术涉及饥饿素(ghrelin)信号肽片段生物标志物。其还涉及饥饿素信号肽片段生物标志物方法和试剂盒及它们的用途，例如在肺炎感染、心力衰竭、或肺炎并发心力衰竭、以及导致肽片段释放到循环中的相关生物学事件或状态的预后、诊断和监测中的用途。背景下文包括可用于理解本专利技术的信息。而并非承认本文具体或隐含引用的任何信息、出版物或文件是现有技术，或对于正在描述或要求保护的发明是必不可少的。本文提到的所有出版物和专利以其整体并入本文作为参考。送至医院急诊科以呼吸急促(breathlessness)(呼吸困难(dyspnea))为主要疾病的患者对于他们的病症可能有多种原因。呼吸困难可以由心脏障碍、肺脏障碍(lung disorder)、肺障碍(pulmonary disorder)、非心肺障碍或传染性障碍(单独或组合)引起，并且做出及时准确的诊断很重要。解决此点的鉴别诊断策略集中于临床检查、病历和侵入式/非侵入式测试结果。对于传染性疾病，肺炎在快速诊断和患者数量的方面而言是重大挑战，并且存在有限的临床医生可用的生物标志物选择。肺炎是一种急性呼吸道感染形式，由数种细菌、病毒和真菌病原体引起，所述病原体包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、呼吸道合胞体病毒(Respiratory Syncytial Virus)和患有HIV的患者、耶氏肺孢子虫(Pneumocystis jiroveci)。引起的感染以肺泡炎症和肺脏中积液为特征。肺炎的症状包括呼吸困难、呼吸率提高、咳嗽、发热、寒战和胸痛。肺炎具有高发病率和死亡率。Sharma S等人，Radiological imaging in pneumonia:recent innovations.Current Opinion in Pulmonary Medicine.2007；13(3):159-169。其被公认为全球发病率和死亡率的重要成因，超过了HIV、疟疾和麻疹的总数(UNICEF/WHO,Geneva,Switzerland)。每年，肺炎致死据估计180万五岁以下的儿童，占该年龄组中所有死亡的20％，并且导致每分钟四例儿科死亡(WHO Fact Sheet No.331,October 2011)。已发现肺炎发生率与健康差异紧密关联，在南亚和撒哈拉以南非洲地区最为流行。在美国，每年高于三百万的人群发展成肺炎。在这之中近20％需要住院治疗，平均停留长度为5.2天且平均住院率为1.17次/患者。肺炎在所有住院患者死亡中占3.4％，等同于每100,000人口16.5人的死亡率(Centres for Disease Control and Prevention,Pneumonia FastStats Sheet,January2012)。除了肺炎在住院患者环境下所施加的负担外，社区获得性肺炎每年引起高于1000万次对初级护理医师的拜访，和6400万天受限的活动(Mandell L.A.Epidemiology and etiology of community-acquired Pneumonia,Infect Dis Clin North Am.2004；18(4):761-76)。肺炎的临床诊断因症状没有可靠的预测性这一事实而复杂化。在送至急诊科的308例患者的研究中，咳嗽是肺炎患者中最常见的症状(86％)，但等同地常见于其它呼吸系统疾病的患者。在31％的肺炎患者中没有发热，在低于50％的肺炎患者中见到肺部检查的异常发现，而异常生命体征(温度高于37.8摄氏度(100华氏度)、脉搏大于100/min或呼吸大于20/min)是最佳的预测指标，报告于97％的肺炎患者中。Gennis P.,等人,Clinical criteria for the detection of Pneumonia in adults:guidelines for ordering chest roentgenograms in the emergency department.J Emrg Med,1989；7(3):263-8。基于现行的美国胸科协会和美国传染病协会指导方针，在送至急诊科的患者中从急性支气管炎区分肺炎的金标准是由胸部射线照相指示的肺部浸润的存在。然而，由于解释中的可变性，胸部X线结果是不统一的预测指标，并且不能确立其成因的病原体。此外，门诊患者环境中呈现社区获得性肺炎的患者可能因为有限的资源和成本而不能进行胸部X线。Evertsen J.,等人,Diagnosis and management of Pneumonia and bronchitis in outpatient primary care practices,Primary Care Resp J,2010；19(3):237:241。由于准确临床诊断中的困难，内科医生经常利用实验诊断学帮助从急性呼吸道感染(ARTI)中区分肺炎，并鉴定成因性的病原体以确定最合适的治疗。实验诊断学包括显微镜检查、和下呼吸道标本、血液标本的培养、尿液中抗原的检测和血清学。Bartlett,J.G.,Decline in microbial studies for patients with pulmonary infections,Clin.Infect.Dis.2004；39；170-172。最近几年，在抗原和核酸检测领域已出现了新的诊断学，并且商业抗原检测测定法现在可用于数种肺炎病原体，特别是肺炎链球菌、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)和一些呼吸道病毒。检测C-多糖细胞壁抗原的新一代免疫层析肺炎球菌尿抗原测试已证明可用于诊断成人中的肺炎球菌性肺炎(Werno,A.M.,等人,Laboratory diagnosis of invasive pneumococcal disease,Clin.Infect.Dis.2008；46:926-932)。使用免疫层析、酶联免疫吸附测定法或其它形式的数种商业的结果快速的测试现在可用于呼吸道病毒，包括流行性感冒和呼吸道合胞体病毒，帮助从肺炎中区分ARTI和流行性感冒。核酸检测测试(NAT)例如PCR也针对主要的肺炎病原体研发成功，并且可用作多路复用平台。NAT能够从呼吸道病原体检测极低水平的核酸，不依赖于靶标微生物的存活性，并且可提供关于抗生素抗性表型的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于评估对象中的肺炎感染、或用于评估对象中的急性失代偿性心力衰竭(ADHF)或用于评估对象中的肺炎并发急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的方法，包括实施配置为检测得自对象的体液样品中的饥饿素信号肽片段以提供测定结果的测定方法；和将测定结果与对象中肺炎感染的存在或状态相关联，或者将测定结果与对象中急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的存在或状态相关联或者将测定结果与对象中肺炎并发急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的存在或状态相关联。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.20 US 61/613,3111.用于评估对象中的肺炎感染、或用于评估对象中的急性失代偿性心
力衰竭(ADHF)或用于评估对象中的肺炎并发急性失代偿性心力衰竭
(ADHF)的方法，包括实施配置为检测得自对象的体液样品中的饥饿素
信号肽片段以提供测定结果的测定方法；和将测定结果与对象中肺炎感染
的存在或状态相关联，或者将测定结果与对象中急性失代偿性心力衰竭
(ADHF)的存在或状态相关联或者将测定结果与对象中肺炎并发急性失
代偿性心力衰竭(ADHF)的存在或状态相关联。
2.根据权利要求1的方法，其中所述关联步骤包括将测定结果与对象
中肺炎感染、ADHF或肺炎并发ADHF的存在或状态的风险分层、疾病分
期、分类和监测中的一种或多种相关联。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述关联步骤包括基于
测定结果对对象指定治疗方案。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述关联步骤包括在对象
中肺炎感染、ADHF或肺炎并发ADHF的治疗方案之后评估临床结果。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述测定结果是饥饿素信
号肽片段的测量浓度，并且所述关联步骤包括将所述浓度与阈值浓度进行
比较。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中基于肺炎的一种或多种症
状，包括咳嗽生痰、发热、胸腔积液、吸气时剧烈胸痛和呼吸急促，选择
对象以评估肺炎。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中基于ADHF的一种或多种
症状，包括呼吸急促(呼吸困难)、水肿和疲劳，选择对象以评估ADHF。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述关联步骤包括基于测
定结果评估对象中肺炎感染是否改善或恶化，基于测定结果评估对象中
ADHF是否改善或恶化，或基于测定结果评估对象中肺炎并发ADHF是否
改善或恶化。
9.根据权利要求5的方法，其中阈值是在早些的时间点从对象得到的
饥饿素信号肽片段的浓度。
10.根据权利要求5的方法，其中阈值是从正常对象群体得到的饥饿
素信号肽片段的浓度。
11.根据权利要求5的方法，其中阈值是从肺炎对象群体、ADHF对
象群体或患有肺炎并发ADHF的群体得到的饥饿素信号肽片段的浓度。
12.根据权利要求5的方法，其中阈值是为了从对象群体分别将患有
肺炎、ADHF或肺炎并发ADHF的第一亚群相对于不患有肺炎、ADHF或
肺炎并发ADHF的第二亚群区分开而选择的饥饿素信号肽片段的浓度。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所述测定方法包括饥饿
素信号肽片段结合剂，所述饥饿素信号肽片段结合剂结合：
(a)GHRsp(1-9)(SEQ ID NO:3)；或
(b)GHRsp(1-10)(SEQ ID NO:4)。
14.根据权利要求13的方法，其中通过使饥饿素信号肽片段与选择
性结合GHRsp(1-9)(SEQ ID NO:3)的结合剂结合来检测样品中的饥
饿素信号肽片段的水平。
15.根据权利要求13或14的方法，其中所述饥饿素信号肽片段结合
剂是多克隆、单克隆、双特异性、嵌合或人源化的抗体或其抗原结合片段。
16.根据权利要求15的方法，其中饥饿素信号肽片段或结合剂用可
检测标志物标记。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·J·彭伯顿，A·M·理查兹，M·S·比尔斯，
申请(专利权)人：奥塔哥创新有限公司，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ