本发明专利技术涉及一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物及其制备方法和应用，属于有机化学领域。本发明专利技术提供的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物具有很好的抑制核转录因子STAT3作用，具有抑制自噬关键蛋白ATG4B和抑制肿瘤干细胞生长并诱导肿瘤干细胞凋亡的作用，可有效治疗受STAT3信号通路转导异常的疾病，包括结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、胶质瘤、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、皮肤癌、骨髓瘤；本发明专利技术提供的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物可制备成肿瘤干细胞抑制剂、STAT3信号抑制剂和自噬关键蛋白ATG4B酶抑制剂。
A core skeleton derivative of p-benzoquino-diazole and its preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物及其制备方法和应用，属于有机化学领域。
技术介绍
肿瘤干细胞(CSCs)是当前癌症治疗最棘手的对象，能逃避放射及化学药物攻击，并迅速演变进化为肿瘤细胞，被认为是肿瘤起始发展、化疗耐药和复发转移的“罪魁祸首”。靶向CSCs治疗是当今抗癌药开发一个新领域和新热点，开发靶向CSCs药物将对癌症治疗提供新策略和新手段，特别是对晚期癌症治疗具有里程碑意义。研究证实STAT3信号在肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSCs)中超高表达并持续性激活，是调控并维持肿瘤干性(cancerstemness)的关键转录因子，STAT3信号持续激活与肿瘤癌形成发展(carcinogenesis)、复发转移(relapseandmetastasis)及化疗抗药性(drugresistance)密切相关。STAT3信号持续激活对肿瘤干细胞(CSCs)的维持存活和自我更新是必须的，抑制STAT3信号通路阻止CSCs活性，导致CSCs的凋亡。因此，STAT3是抑制肿瘤干细胞自我更新，诱导分化与凋亡，逆转抗药性的靶向抗癌药物的新靶点。选择性靶向肿瘤干细胞STAT3信号小分子药物将为今后肿瘤靶向精准治疗提供新手段。STAT3信号是驱动肿瘤发生发展起关键作用的转录因子。STAT3(signaltransducerandactivitoroftranscription3)即信号转导和转录激活因子3，STAT3蛋白约由770个氨基酸组成，分子量约为92000，按其功能和结构可分为SH2结构域、DNA结合结构域、超螺旋结构域、linker结构域和氨基末端结构域。STAT3作为一种胞浆蛋白，被IL-6、JAKs和EGFR等细胞因子激活并磷酸化，以p-STAT3形式转移入细胞核，作用于核内特异的DNA片段，调控靶基因转录。在正常细胞中，STAT3是瞬间激活，并受严密调控，调节细胞的生长、分化、生存和凋亡过程，但在肿瘤干细胞和肿瘤细胞中，STAT3是一个癌基因，高表达并持续性激活，促进下游靶基因和蛋白过表达或下调，从而导致肿瘤细胞和肿瘤干细胞不可控增殖，转移和抗药性。STAT3信号是调控并维持肿瘤干细胞干性特征的关键转录因子。肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSCs)是肿瘤形成的起始细胞，兼有干细胞和肿瘤细胞特征，具超强致瘤性，CSCs是肿瘤形成的起始细胞，是肿瘤复发，转移和抗药性的“根源”。到目前为止，大部分实体瘤如肝癌，大脑肿瘤，结肠癌和乳腺癌等癌组织中分离和鉴定出肿瘤干细胞(CSCs)。最近研究证实，STAT3信号对于肝癌干细胞(livercancerstemcells，LCSCs)、结肠癌干细胞(coloncancerstemcells,CCSCs)和乳腺癌干细胞(breastcancerstemcells)等CSCs的自我更新和存活是必须的，抑制STAT3信号导致CSCs凋亡。最近研究发现，当肿瘤形成后特别是晚期肿瘤阶段，细胞自噬(autophagy)持续激活，以构建肿瘤微环境，维持肿瘤干细胞存活，促进肿瘤干细胞自我更新和增殖，特别是自噬过程中的一些自噬相关关键蛋白如ATG4A和ATG4B等对肿瘤干细胞的存活增殖、分化潜能和构建维护肿瘤微环境也发挥了重要作用。自噬关键蛋白ATG4B有可能是调控肿瘤干细胞细胞自噬(autophagy)过程的新靶标。因此，具有调控ATG4B的小分子化合物有可能用于调控肿瘤干细胞的自噬过程，影响或阻滞肿瘤干细胞活性，有可能为肿瘤干细胞靶向治疗提供新策略和新手段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物及其制备方法和应用。申请人利用稳定转染STAT3依赖的荧光素酶报告基因HepG2/STAT3细胞模型高通量筛选中草药提取物库，发现虎杖PolygonumcuspidatumSieb.etZucc.的干燥根茎提取物具有显著抑制IL-6诱导的STAT3信号通路激活的作用，基于STAT3报告基因活性测试为导向，从虎杖提取物中分离鉴定出一种萘醌类衍生物，化学名称为2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌(2-Ethoxy-6-acetyl-7-methyl-juglone)，是一种STAT3信号抑制剂(IC50＝7.75μM)，如专利申请号为201210299248.3所记载。2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌化合物对STAT3信号通路及其抗肿瘤具有中等药理活性，溶解度较小，成药性明显不足。为了改善提高2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌化合物的成药性，克服其在制备药物中存在不足，申请人根据2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌与STAT3蛋白质分子模拟结果，设计以对苯醌并双三氮唑为核心骨架，合成制备了系列衍生物化合物。申请人通过查阅国内外的研究论文和专利文献，尚未检索到对苯醌并双三氮唑为核心骨架衍生物化合物抑制STAT3通路，抑制肿瘤干细胞自我更新及其抗肿瘤活性相关报道。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的结构如通式(Ia)或(Ib)所示：其中，RA、RB各自独立选自烃基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基。作为本专利技术所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的优选实施方式，所述取代芳基、取代芳杂环基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、硝基、亚硝基、烷基、烷氧基、酯基、羧基、磺酰基、酰基、硼酸基或硼酯基。作为本专利技术所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的优选实施方式，所述杂环烷基选自：作为本专利技术所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的优选实施方式，所述取代芳基选自：作为本专利技术所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的优选实施方式，所述取代芳杂环基选自：作为本专利技术所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的优选实施方式，所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的结构如下所示：作为本专利技术所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的优选实施方式，所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的结构如下所示：第二方面，本专利技术提供了上述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)称取式(II)所示化合物溶于溶剂，加入NaN3，惰性气体保护下回流搅拌反应，得式(III)所示化合物；(2)将式(III)所示化合物和对苯醌溶于溶剂中，惰性气体保护下回流搅拌反应，即得如通式(Ia)或(Ib)所示的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物。作为本专利技术所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，反应温度为25～100℃，反应时间为4～12h，溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，惰性气体为氩气；所述步骤(2)中，溶剂为乙酸乙酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，式(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，其特征在于，所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的结构如通式(I
【技术特征摘要】
1.一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，其特征在于，所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的结构如通式(Ia)或(Ib)所示：
其中，RA、RB各自独立选自烃基、环烷基、杂环烷基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基。
2.如权利要求1所述的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，其特征在于，所述取代芳基、取代芳杂环基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、硝基、亚硝基、烷基、烷氧基、酯基、羧基、磺酰基、酰基、硼酸基或硼酯基。
3.如权利要求1所述的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，其特征在于，所述杂环烷基选自：
4.如权利要求1所述的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，其特征在于，所述取代芳基选自：
5.如权利要求1所述的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，其特征在于，所述取代芳杂环基选自：
6.如权利要求1所述的对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物，其特征在于，所述对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物的结构如下所示：
7.如权利要求1～6所述的对...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘嘉炜，俞强，郑杨青，张卿，马洪艳，曾馨玲，周清，文靓曦，刘景丽，李民，夏凡，
申请(专利权)人：广州中医药大学广州中医药研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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