一种秋水仙碱化合物及其制备方法、制剂、应用与药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种秋水仙碱化合物及其制备方法、制剂、用途与药物组合物，所述的秋水仙碱化合物为无定形态，具有式Ⅰ所示结构，其X‑射线粉末衍射图如图2所示，其差示扫描量热分析曲线如图3所示，在约118.6℃处有放热峰，在约162.4℃处有吸热峰。本发明专利技术的秋水仙碱对痛风、关节炎、肿瘤和肝、肺纤维化具有良好的治疗效果。与现有产品和技术相比，本发明专利技术的秋水仙碱为无定形态，具有更好的抗热、抗湿性能，性质更加稳定，生物利用度高，能更好地满足临床用药的要求。本发明专利技术提供的制备方法工艺简单、条件温和，便于操作，质量稳定可控，适合于产业化大规模生产。

Colchicine compound and its preparation, preparation, application and pharmaceutical composition

【技术实现步骤摘要】
一种秋水仙碱化合物及其制备方法、制剂、应用与药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种秋水仙碱化合物及其制备方法、制剂、应用与药物组合物。
技术介绍
秋水仙碱(Colchicine)，是最早从百合科秋水仙的球茎和种子中提取的一种卓酚酮类生物碱，具有如下式Ⅰ所示化学结构：除百合科秋水仙属植物中含有秋水仙碱外，百合科其他属植物，如安圭拉氏兰属Auguillaria、嘉兰属Gloriosa、益辟坚属Iphigenia和天南星属等植物中也含有秋水仙碱（NielE,ScherrmannJM.Colchicinetoday[J].JointBoneSpine,2006,73:672-678）。中国云南光菇子、丽江山慈菇、黄花菜中也含有秋水仙碱（申利红,李雅.秋水仙碱的研究与应用进展[J].中国农学通报,2009,25(21):185-187）。秋水仙碱已作为治疗急性痛风性关节炎的一线用药被临床使用。此外，现代研究表明，秋水仙碱还具有其他广泛的药理作用，可用于肿瘤、心脑血管疾病、肝炎、肝纤维化、肺纤维化、家族地中海热、儿茶酚胺异常性周期热、慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜、白塞综合征等疾病的治疗。目前，秋水仙碱制备方面的文献报道主要集中在秋水仙碱的提取、分离、纯化及衍生物的合成研究方面，如：中国专利CN20121008725公开了一种秋水仙碱的制备方法，采用超声波辅助双水相萃取秋水仙碱，通过大孔吸附树脂柱分离，洗脱、浓缩结晶后,干燥得到秋水仙碱；中国专利CN200910264453公开了一种从新鲜百合中制备秋水仙碱的方法，以新鲜百合药材为原料，甲醇回流提取，经减压浓缩、酸碱纯化、氧化铝柱吸附、结晶得到秋水仙碱；中国专利CN200910027244公开了一种秋水仙碱的制备方法，采用碱水浸泡、超临界萃取、大孔吸附树脂柱分离、丙酮重结晶，得到秋水仙碱；此外，多篇文献也报道了秋水仙碱的提取、分离和纯化工作，如：姚红锐,尚靖,柳军.百合各株系中秋水仙碱提取方法优化及含量测定，中医药临床杂质,2015,27(5):729-731.；刘倩芬,李昌高,邓丹雯.响应面法优化超声波辅助提取百合花秋水仙碱工艺.食品工业科技,2015,(10):284-289）；李新社,王志兴.溶剂提取和超临界流体萃取百合中的秋水仙碱，中南大学学报,2004,(02):244-248；刘陈力为,刘雁,匡琼秀.超声波法提取黄花菜中秋水仙碱的研究，湖南城市学院学报,2012,(01):69-71；涂茂浰,王化远,陈庆党.从川产“光菇子”中提取秋水仙碱，中药材科技,1983,(02):25-27；朱礼芳.黄花菜中秋水仙碱的提取及其抑菌性能研究.福建农林大学硕士论文，2013；Chuang-ChuangLi.[5+2]环加成:秋水仙碱的8步全合成（英文）.中国化学会第30届学术年会会议论文，2016-07-01中国辽宁大连;石继仙.多取代杂环化合物的合成及生物活性研究.天津大学博士论文，2005；何纯莲.百合中秋水仙碱的分离应用研究.湖南大学硕士论文，2003。这些专利及文献报道，都涉及到了秋水仙碱的制备与结晶纯化，其产物经本申请人通过X-射线粉末衍射图进行分析，得到了基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，表明其具有一定的晶型结构。由于固体药物的分子排列规律不同、分子构型或构象存在差异，一种药物可以形成多种固体物质形态，不同固体形态的理化性质如溶解度、溶出度、稳定性等往往不同，其生物有效性方面也存在差异。其中，药物的无定形态在改善药物的溶解度、稳定性和生物利用度方面具有明显的优势（YamamotoK，NakanoM，AritaT，etal．Dissolutionbehaviorandbioavailabilityofphenytoinfromagroundmixturewithmicrocry-stallinecellulose．JPharmSci）。与晶态物质相似，不同的制备方法或相同制备方法采用不同的工艺参数，也可使药物形成的无定形态存在不同的形式，即无定形多态(polyamorphism)，形成无定形多态的原因可能与化合物的构型、构象以及分子间作用力等相关(LuY,DuGH.PolymorphicDrugs［M］.Beijing:People'sMedicalPublishingHouse，2009:109-110)。如Ohta等采用两种进风温度喷雾干燥法制备头孢妥仑酯无定形物，结果表明由于表面局部有序的分子排列不同，造成了制得的两种无定形物具有不同的吸水和解吸能力（OhtaM，BucktonG．Astudyofthedifferencesbetweentwoamor-phousspray-driedsamplesofcefditorenpivoxilwhichexhibiteddifferentphysicalstabilities［J］．IntJPharm，2005，289）；王闪闪等采用旋蒸法、熔融法及冷冻干燥法制备得到了3种不同无定形态的盐酸西那卡塞，它们在热力学行为、物理化学稳定性及晶体学上表现出明显差异（王闪闪,樊伟明,陈娟,等.制备方法对无定形盐酸西那卡塞的影响［J］.中国药科大学学报，2016，47(3):317-323）。可见，对药物的固体形态进行研究和改进，可以有效改善药物的理化性质和药学性能（如溶解性、稳定性、生物利用度等），这对改善药物的加工、保存性能,提高药物疗效具有重要的积极意义。目前，关于秋水仙碱无定形态的研究少见报道。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种秋水仙碱化合物；第二目的在于提供所述的秋水仙碱化合物的制备方法；第三目的在于提供所述的秋水仙碱化合物的制剂；第四目的在于提供所述的秋水仙碱化合物的应用；第五目的在于提供一种药物组合物；第六目的在于提供所述的药物组合物的制剂；第七目的在于提供所述的药物组合物的应用。本专利技术的第一目的是这样实现的，所述的秋水仙碱化合物为无定形态，使用Cu-Kα射线测量，具有如图2所示的X-射线粉末衍射图，其化学结构如下面式Ⅰ所示：本专利技术的第二目的是这样实现的，包括以下步骤：A、将秋水仙碱加热溶解于溶剂中，过滤得到滤液a；B、将滤液a降温冷却至-40℃~-30℃预冻3~5h，然后经升华干燥和解析干燥得到目标物秋水仙碱化合物。本专利技术的第三目的是这样实现的，所述的秋水仙碱的制剂由所述的秋水仙碱化合物加入药学上可接受的辅料制备而成。所述的药学上可接受的辅料包括药学可接受的pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种。所述的制剂包括片剂、胶囊、软胶囊、颗粒、丸剂、滴丸、针剂、贴剂、膏剂、巴布剂以及缓释制剂或控释制剂等。本专利技术的第四目的是这样实现的，所述的秋水仙碱化合物在制备预防和/或治疗痛风、关节炎、肿瘤、纤维化和心脑血管疾病药物中的应用。本专利技术的第五目的是这样实现的，所述的药物组合物由所述的秋水仙碱化合物和别嘌醇组成。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种秋水仙碱化合物，其特征在于所述的秋水仙碱化合物为无定形态，具有如图2所示的X-射线粉末衍射图，其化学结构如下面式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种秋水仙碱化合物，其特征在于所述的秋水仙碱化合物为无定形态，具有如图2所示的X-射线粉末衍射图，其化学结构如下面式Ⅰ所示：

。


2.一种秋水仙碱化合物，其特征在于，其具有基本上如图3所示的差示扫描量热分析曲线。


3.根据权利要求1或2所述的秋水仙碱化合物，其特征在于所述秋水仙碱化合物的差式扫描量热分析曲线在118.6±2℃处有放热峰。


4.根据权利要求1或2所述的秋水仙碱化合物，其特征在于所述秋水仙碱化合物的差式扫描量热分析曲线在162.4±2℃处有吸热峰。


5.一种权利要求1~4任一所述的秋水仙碱化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将秋水仙碱加热溶解于溶剂中，过滤得到滤液a；
B、将滤液a降温冷却至-40℃~-30℃预冻3~5h，然后经升华干燥和解析干燥得到目标物秋水仙碱化合物。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于A步骤中所述的秋水仙碱加热溶解的温度为60~80℃，加热时间为0.5~2h。


7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于A步骤中秋水仙碱和溶剂的质量比为（0.01~50）:100。


8.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。


9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于B步骤中所述的升华干燥是控制温度-25℃~-20℃，压力10~20Pa条件下升华干燥3~5h。


10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于B步骤中所述的解析干燥是控制温度30~50℃，压力1~10Pa条件下解析干燥4~6h。


11.一种权利要求1~4任一所述的秋水仙碱的制剂，其特征在于由所述的秋水仙碱化合物加入药学上可接受的辅料制备而成。


12.根据权利要求11所述的秋水仙碱的制剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅料包括药学可接受的pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种。


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【专利技术属性】
技术研发人员：周荣光，赵加强，顾静波，王金，郭泽剑，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53