本发明专利技术公开了一种秋水仙碱衍生物，其结构式如(I)所示，其中例如R为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基；R1为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、磺酰基、取代的甲酰基；R2和R3分别独立为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、羧基、磺酰基；R4和R5分别独立为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、酰基；R6为氢、任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基；R7为氢，任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基、酰基、取代的甲酰基；R6R7是共价键。本发明专利技术公开的秋水仙碱衍生物，具有良好的抗肿瘤活性以及较高的细胞选择性，预期可以成为一种毒副作用小的细胞特异性的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的药物领域，具体涉及一种秋水仙碱衍生物。
技术介绍
秋水仙碱是一种天然生物碱，也可以人工合成。临床上常用于治疗急性痛风(acute gout),家族性地中海热(familial Mediterranean fever),硬皮病(seleroderma),白塞病(Behcet' s disease),肝硬化(cirrhosi)等等,它的有效剂量为O. 015mg/kg,毒性剂量约O. lmg/kg,致死剂量为O. 8mg/kg,毒副作用大,治疗指数低。秋水仙碱主要作用于微管蛋白，它能与微管蛋白结合使微管蛋白去稳定，显示出极强的体外抗肿瘤活性且抗瘤谱广，但由于其高毒性，不能在癌症的临床治疗中得到应用。为了获得高活性低毒性的秋水仙碱衍生物，科学家们进行了大量的研究，通过对秋水仙碱 衍生物结构和活性研究表明(I)秋水仙碱的A环是它与微管蛋白亲和结合的最主要的药效团，结构相对保守；(2)B环与微管蛋白有一定的亲和作用但作用不强，B环C-7侧链的改造主要用于调节秋水仙碱衍生物的药动学特征。将B环C-7侧链乙酰氨基中的甲基变换成其它取代基，通常改变了药物的溶解性、药物吸收、体内分布、代谢和毒性等等，而不会削弱它的抗肿瘤活性，是秋水仙碱衍生物结构修饰最主要的手段，已有大量的文献及专利报道。例如用三氟甲基替代甲基，不仅提高了抗癌活性，其毒副作用也有所下降；将甲基变换成其它取代烃基、芳基、杂环基、取代氨基、取代氧基(药学学报2002，10,821 827 ；W09902166A1 ；W00204434A1)、糖基(CN91112823. 9 ；W02008067039)、甚至用大体积的浆果赤霉素的弓I入(CN01806443. 4)都是有效的，因此对B环C-7侧链的结构修饰常常被研究者直接借鉴(如W00204434A1)；(3) C环与微管蛋白也有一定的亲和作用，但相对A环与微管蛋白的亲和作用要弱得多，因此对C环的改造，将其七元环转变成苯环往往能得到体外抗肿瘤活性高的秋水仙碱衍生物，例如C环为苯甲酸酯(别秋水仙素)、酚(药物ZD6126phenol)及其衍生物(W02005061436A1 ；W02006067412A1)或是苯胺衍生物(Med. Chem. Res. 1991，1，142 150 ；W00040529A1)。权利要求1.一种秋水仙碱衍生物，其特征在于，所述秋水仙碱衍生物结构式如(I)所示，2.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，R1与R2形成共价键，所述秋水仙碱衍生物结构式如(II)所示3.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子形成3 7元杂环，所述秋水仙碱衍生物结构式如(III)所示4.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，R3和R4形成共价键，所述秋水仙碱衍生物结构式如(IV)所示5.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，R2和R5与各自相连的碳原子共同形成任选取代的5 7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5 7元杂环，所述秋水仙碱衍生物结构式如(V)所示6.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，R6和R7可以组成一个共价键，所述秋水仙碱衍生物结构式如(VI)所示7.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，R4和R5共同形成任选取代的烃亚基、氧原子、硫原子或亚氨基，所述秋水仙碱衍生物结构式如(VII)所示，8.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，R4、R5、R6*同形成三键取代基，所述秋水仙碱衍生物结构式如(VIII)所示9.如权利要求I所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，&、1 5、1 6可以与共同相连的碳原子一起构成任选取代的5 7元脂环、任选取代的芳环、任选取代的5 7元杂环，所述秋水仙碱衍生物结构式如(IX)所示，其中Cy为任选取代的5 7元脂环、任选取代的芳环、以碳与母体相连的任选取代的5 7元杂环全文摘要本专利技术公开了一种秋水仙碱衍生物，其结构式如(I)所示，其中例如R为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基；R1为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、磺酰基、取代的甲酰基；R2和R3分别独立为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、羧基、磺酰基；R4和R5分别独立为H、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、酰基；R6为氢、任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基；R7为氢，任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基、酰基、取代的甲酰基；R6R7是共价键。本专利技术公开的秋水仙碱衍生物，具有良好的抗肿瘤活性以及较高的细胞选择性，预期可以成为一种毒副作用小的细胞特异性的药物。文档编号C07C251/36GK102898330SQ20121031883公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月3日 优先权日2012年9月3日专利技术者钟建华, 沈莉萍, 王彦广 申请人:浙江大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种秋水仙碱衍生物，其特征在于，所述秋水仙碱衍生物结构式如(I)所示，其中R，R1～R5为：R为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、取代氧基、取代硫基、取代氨基；R1为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、磺酰基；R2和R3分别独立为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基；R4和R5分别独立为氢、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘。其中R4和R5中任一取代基为羟基、取代氨基、巯基时，另一取代基不能同时是羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、氟、氯、溴、碘；或者(1)、R1和R2组成一个共价键；或者(2)、R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子共同形成任选取代的3～7元杂环；或者(3)、R2和R3共同被一个氧原子或硫原子取代；或者(4)、R3和R4组成一个共价键；或者(5)、R2和R5与各自相连的碳原子共同形成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环或任选取代的5～7元杂环；或者(6)、R4和R5共同组成一个烃亚基、氧原子、硫原子或亚氨基；或者(7)、R4和R5与共同相连的碳原子形成任选取代的3～7元脂环或任选取代的3～7元杂环；R6和R7为：(1)、R6和R7组成一个共价键；或者(2)、R6和R7不组成一个共价键，条件是R1和R2组成一个共价键，或者R1和R2与各自相连的氮原子和碳原子共同形成任选取代的3～7元杂环；此时，R6为氢、任选取代的C1～C6脂肪烃基、取代氧基、羟基、取代氨基、巯基、取代硫基、氟、氯、溴、碘；其中R4、R5和R6中任一取代基为羟基、取代氨基、巯基时，其它两个取代基中的任一个都不能同时是羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、 取代硫基、氟、氯、溴、碘；R4和R5共同组成一个氧原子、硫原子或亚氨基时，R6不同时是氟、氯、溴、碘；或者(a)、R4、R5、R6与共同相连的碳原子一起构成任选取代的5～7元脂环、任选取代的芳环、以碳与母体相连的任选取代的5～7元杂环；或者(b)、R4、R5、R6共同形成一个三键取代基；R7为氢，任选取代的C1～C6脂肪烃基、羟基、取代氧基、取代氨基、巯基、取代硫基、酰基、取代的甲酰基、羧基、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘。FDA00002089922100011.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：钟建华，沈莉萍，王彦广，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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