一种四环素碱的连续结晶方法技术

本发明专利技术涉及一种四环素碱的连续结晶方法，其工艺步骤为：一种四环素碱的连续结晶方法，其特征在于其工艺步骤为：将四环素发酵液经稀释、降温、草酸酸化、净化处理后用陶瓷超滤膜过滤，然后将四环素过滤液和氨水直接在输送管道中混合后持续流加到反应容器中结晶，在流加20～40分钟，且混合料液体积达到反应设备体积的70～80%时，在持续入料的情况下转移料液至缓冲设备中继续结晶，完成四环素碱的连续结晶后，抽滤，烘干即可得到四环素碱。本发明专利技术实现了四环素碱的连续结晶，大大提高了结晶效率和产品收率，且所生产的产品质量稳定，大大改善了生产环境，降低了生产成本，是一种节能减排的四环素碱结晶方法。

A continuous crystallization method of tetracycline base

【技术实现步骤摘要】
一种四环素碱的连续结晶方法
本专利技术属于生物与新医药
，特别是涉及一种四环素碱的连续结晶方法。
技术介绍
四环素(erythromycin，Er)是一类四环类抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过性病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用，对结核菌、变形菌等则无效。其作用机制是与核蛋白体的30S亚单位结合后可阻止氨酰基tRNA同核蛋白体结合。现有技术中，四环素发酵液的结晶工艺为：将以金色链霉菌为生产菌种发酵生产的四环素发酵液经降温、酸化、板框压滤、酸水顶洗后，将四环素滤液（四环素滤液效价控制8000～12000μ/ml）打至结晶罐中搅拌均匀，降温到5～10℃，滴加氨水，控制pH值在3.5～5.0之间，氨水滴加完毕后继续搅拌3h，放料，抽滤即可得到四环素碱，水分控制在≤45%。该方法存在如下技术缺陷：①四环素发酵液板框过滤操作工艺落后，自动化程度低，人员劳动强度大；②操作环境脏、乱、差，酸化后四环素发酵液有刺激性气味产生，对操作人员身体损害大；③结晶采用单罐结晶，操作时间长，设备利用率低，自动化操作程度低；④工艺用水量损耗大，废水排量大，处理成本高；⑤四环素碱含水量过高，物料搬运、存储、烘干工作量大。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高结晶效率和产品收率，产品质量稳定，改善生产环境，降低生产成本，节能减排的四环素碱的连续结晶方法。为实现上述专利技术目的所采取的技术方案为：一种四环素碱的连续结晶方法，其特征在于其工艺步骤为：将四环素发酵液经稀释、降温、草酸酸化、净化处理后用陶瓷超滤膜过滤，然后将四环素过滤液和氨水直接在输送管道中混合后持续流加到反应容器中结晶，在流加20～40分钟，且混合料液体积达到反应设备体积的70～80%时，在持续入料的情况下转移料液至缓冲设备中继续结晶，完成四环素碱的连续结晶后，抽滤，烘干即可得到四环素碱。所述四环素发酵液加水稀释至效价6000～12000μ/ml后进行降温处理。将四环素发酵液稀释液降温至7～15℃，加入草酸酸化，调节pH值1.5～2.0，加入净化剂净化后进陶瓷膜过滤。净化剂的净化处理是采用目前常规的黄血盐+硫酸锌+硼砂）组成的净化剂的处理。所述陶瓷超滤膜滤径为100-200nm。所述四环素滤液与氨水的流速比控制在30～50：1，此目的是控制反应液pH值。反应液pH值过高过低都对四环素碱有破坏作用，通过在线pH电极显示，调控流速比，控制pH值和结晶速率。所述料液转移时的出料速度同四环素过滤液和氨水混合液的入料速度保持一致。所述结晶温度控制在5～10℃，pH值控制在3.5～5.0。本专利技术具有以下技术优势：1、本专利技术以膜过滤方式代替板框过滤方式，过滤自动化程度高，可大大提高生产效率，降低劳动强度，实现减员增效。2、本专利技术将膜过滤后的四环素滤液在输送管道中就与氨水混合，之后连续入结晶罐，连续出结晶罐，实现了连续结晶，比原有的单管间歇式结晶效率更高，结晶系统稳定，产品质量稳定，四环素碱晶体粒径得到改善。3、本专利技术的生产环境得到了大大改善，由以前的脏、乱、差、气味大改变成绿色环保健康的环境。4、通过本专利技术的方法可使四环素碱收率提高2%，结晶时间由3小时缩短至1.5小时。如原工艺为50T单罐结晶，四环素滤液进料时间40～60min，调节氨水时间30min，结晶搅拌时间90～120min，都是单步骤工作，影响其工作效率。而本专利技术连续进料结晶和在线pH电极监控，可以将四环素进料与氨水调节pH值同时进行，四环素滤液和氨水在管道中混合过程进行了预结晶，溶液过饱和时间也缩短了。因此，通过一系列连续化操作，缩短了四环素结晶时间。附图说明图1为本专利技术四环素碱的连续结晶方法工艺流程图。图2为原有工艺同本专利技术的四环素粒径对比图，其中A展示的是原工艺生产的四环素粒径图，四环素颗粒聚集不松散；B展示的本专利技术生产的四环素粒径图，四环素松散，晶体明显。具体实施方式下面结合实例对本专利技术的具体实施方式作详细说明。应该理解的是，实例是用于说明本专利技术而不是对本专利技术的限制。本专利技术的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。下述实施例中四环素发酵液是以金色链霉菌为生产菌种，采用二级发酵模式发酵而成，发酵温度29～35℃，发酵周期160～180h，其发酵效价为26000～36000μ/ml。所述陶瓷超滤膜选用滤径为100-200nm的陶瓷膜。对比实施例1将四环素发酵液（效价31500μ/m），加水稀释至效价9000μ/ml，降温至10～15℃、加草酸酸化，调节pH值1.8，加入净化剂（黄血盐、硫酸锌、硼砂）净化后进入板框过滤，所得滤饼用pH1.5～2.0草酸水顶洗，将四环素滤液与草酸顶洗水混合均匀后取样检测。取上述4L四环素滤液混合液，效价8223μ/ml，降温至5℃，滴加氨水50ml调节pH值4.8，搅拌2h，抽滤。60℃烘干，得到29.8g四环素，收率87.61%。实施例1将四环素发酵液（效价27825μ/ml），加水稀释至效价8000μ/ml，降温至10℃、加草酸酸化，调节pH值1.7，加净化剂（黄血盐、硫酸锌、硼砂）净化后进陶瓷超膜过滤，过滤后期用pH1.7草酸水顶洗，四环素滤液与草酸顶洗水混合均匀后取样检测。取上述四环素滤液与草酸顶洗水混合液4L,效价6575μ/ml，通过蠕动泵将四环素滤液与氨水在输送管道中混合（控制滤液和氨水的流速比50:1），然后持续流加至2L反应瓶中，控制结晶温度5℃，pH值在4.5。在流加20min，且混合液体积达到反应瓶体积的70～80%时,在持续入料的情况下将料液转移到缓冲瓶中继续结晶，保持出料速率（转移料液速率）与进料速率（四环素滤液与氨水入反应瓶速率）相同，同时四环素滤液与氨水的流加持续进行。转移到缓冲瓶中的料液继续搅拌1h，放料，抽滤，60℃烘干得30.2g到四环素，收率90.41%。实施例2将四环素发酵液（效价28017μ/ml），加水稀释至效价8000μ/ml，降温至10℃、加草酸酸化，调节pH值1.6，加净化剂（黄血盐、硫酸锌、硼砂）净化后进陶瓷超膜过滤，过滤后期用pH1.8草酸水循环顶洗，四环素滤液与草酸顶洗水混合均匀后取样检测。取上述四环素滤液与草酸顶洗水混合液4L,效价6240μ/ml，通过蠕动泵将四环素滤液与氨水在输送管道中混合（控制滤液和氨水的流速比30:1），然后持续流加至2L反应瓶中,控制结晶温度5℃，pH值在5.0。在流加时间40min，混合液体积达到反应瓶体积的70～80%时,在持续入料的情况下将料液转移到缓冲瓶中继续结晶，保持出料速率与进料速率相同，同时四环素滤液与氨水的流加持续进行。转移到缓冲瓶中的料液继续搅拌1h，放料，抽滤，60℃烘干得到28.9g四环素，收率89.19%。实施例3将四环素发酵液（效价31076μ/ml），加水稀释至效价本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四环素碱的连续结晶方法，其特征在于其工艺步骤为：将四环素发酵液经稀释、降温、草酸酸化、净化处理后用陶瓷超滤膜过滤，然后将四环素过滤液和氨水直接在输送管道中混合后持续流加到反应容器中结晶，在流加20～40分钟，且混合料液体积达到反应设备体积的70～80%时，在持续入料的情况下转移料液至缓冲设备中继续结晶，完成四环素碱的连续结晶后，抽滤，烘干即可得到四环素碱。/n

【技术特征摘要】
1.一种四环素碱的连续结晶方法，其特征在于其工艺步骤为：将四环素发酵液经稀释、降温、草酸酸化、净化处理后用陶瓷超滤膜过滤，然后将四环素过滤液和氨水直接在输送管道中混合后持续流加到反应容器中结晶，在流加20～40分钟，且混合料液体积达到反应设备体积的70～80%时，在持续入料的情况下转移料液至缓冲设备中继续结晶，完成四环素碱的连续结晶后，抽滤，烘干即可得到四环素碱。


2.按照权利要求1所述的四环素碱的连续结晶方法，其特征在于所述四环素发酵液加水稀释至效价6000～12000μ/ml后进行降温处理。

【专利技术属性】
技术研发人员：孙瑞君，王东东，王良，张志，
申请(专利权)人：宁夏启元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏;64