本发明专利技术公开了甲基黄连碱用作JNK2激酶抑制剂的用途，甲基黄连碱能特异性结合JNK2激酶且二者具有较强的结合能力，同时呈剂量依赖性抑制JNK2的活性。甲基黄连碱对银屑病具有很好的治疗活性，该活性与甲基黄连碱抑制JNK、STAT3信号通路的活化以及银屑病标志分子S1007的表达密切相关，因此可作为活性成分用于制备治疗银屑病的药物。
The use of methylcoptidine as jnk2 kinase inhibitor and in the treatment of psoriasis
【技术实现步骤摘要】
甲基黄连碱用作JNK2激酶抑制剂和治疗银屑病的用途
本专利技术涉及甲基黄连碱的新用途，尤其是用作JNK2激酶抑制剂的新用途，本专利技术还涉及甲基黄连碱在制备治疗银屑病药物方面的用途以及一种治疗银屑病的药物。
技术介绍
c-jun氨基末端激酶[c-junN-terminalkinases(JNK)]最早被定义为压力活化蛋白激酶[stress-activatedproteinkinases(SAPK)]，是一种丝苏氨酸激酶，属于丝裂原活化蛋白激酶[mitogen-activatedproteinkinase(MAPK)]家族成员。哺乳动物的JNKs由三种不同的基因编码，分别为JNK1、JNK2、JNK3，经选择性剪接有十余种蛋白产物，分子量大小从46kDa到55kDa不等[1]。JNK1和JNK2在大部分组织表达，JNK3的表达则主要限于大脑、心脏和睾丸。JNKs亚型在器官组织分布不同表明其在不同细胞中的功能差异。JNK2与JNK3有84％序列相近，与JNK1有80％序列相近。JNK2蛋白晶体结构显示具有一个典型的蛋白激酶双叶结构，即N-端结构域(含大量β-折叠)和C-端结构域(含大量α-螺旋)，两叶之间的铰链区(109-113位氨基酸)，为ATP及ATP的竞争抑制剂提供了结合位点。另外，JNK2存在MAPKs独特的插入和扩展序列[2]。JNKs作为MAPK的成员，JNK的活化同MAPK级联激活一样，胞外的刺激(如生长因子、细胞因子)、细胞压力(如热休克、高渗透压、UV-辐射和缺血/再灌注)均能激活JNK信号通路，参与调节细胞增殖、分化、有丝分裂、细胞存活、细胞凋亡以及自噬等生命活动，在肿瘤的生长和耐药、炎症反应、肥胖与胰岛素抵抗、神经突触可塑性及记忆损伤等病理过程中发挥重要作用[3-19]。因此，以JNKs为靶点设计或发现抑制剂有望治疗JNKs异常所致相关疾病。目前，根据作用方式，JNKs抑制剂分为两类——ATP竞争性抑制剂和ATP非竞争性抑制剂。关于靶向JNKs的ATP竞争性抑制剂的研究较多，主要包括一些吲唑类、氨基吡唑类、氨基吡啶类、吡啶酰胺类、喹啉派生物和氨基嘧啶类。但是，这些抑制剂尚未作为临床药物广泛应用，仅在动物或细胞疾病模型中作为研究对象。如SP600125，这是一种最早和最被广泛研究的ATP竞争性JNK抑制剂，低浓度可同时抑制三种JNK激酶，高浓度可抑制ERKs和p38MAPKs[20，21]，在小鼠帕金森疾病模型中展示出良好效果[22]。AS601245是JNKs另外一种抑制剂，在高浓度下也可以抑制转录因子c-jun，在鼠的局部脑缺血再灌注模型中表现出了良好的神经保护作用[23，24]。JNK-IN-7和JNK-IN-8是有效的JNKs特异性抑制剂，共价结合ATP结合位点的保守半胱氨酸基团，对JNKs产生不可逆的抑制[25]。针对JNKs抑制另一策略是通过ATP非竞争性的肽段和小分子化合物来抑制JNKs酶活性，如pepJIP1，是从与JNK结合蛋白——JIP1的结合区域截取的11个氨基酸的肽段，体外试验证实pepJIP1能特异性有效抑制JNKs的活性[26，27]。此外，抑制肽PYC71N也可以阻止JNK与c-jun相互作用进而抑制JNKs的作用[28，29]。虽然JNKs的抑制剂的开发和研究正在不断发展、成熟，对应抑制剂的作用机制也在细胞和动物模型中越来越清楚，但是JNKs抑制剂作为临床药物的案例并未出现，其中一个重要的问题就是JNKs抑制剂针对JNK不同亚型的选择性差，而JNK1和JNK2在细胞生长过程中往往扮演着互相对立的角色。因此，在JNKs抑制剂的研究中，需要针对不同疾病的发生机理研发特异性靶向不同亚型的JNKs特异性抑制剂，才能发挥更好的治疗作用。黄连作为我国传统中草药，很早被应用治疗炎症。现已从黄连中分离出多种生物碱，有非洲防己碱、小檗碱、表小檗碱、药根碱、黄连碱、甲氧檗因、甲基黄连碱、小檗红碱、白屈菜赤碱、两面针碱等[30]。研究发现黄连多种成分具有生物学活性，具有抗氧化、抗炎、抗高血压、抗癌等多种功能[31，32]。虽然黄连的药理作用明确，但是其有效成分多，分子靶标不明，作用机理不清，限制了其广泛应用。甲基黄连碱(worenine)是黄连有效成分之一，属于异喹啉类生物碱[33]，其活性及功能研究不详。采用计算机辅助药物筛选技术，我们筛选出甲基黄连碱候选作用靶标，并在细胞和动物实验中发现甲基黄连碱可作为JNK2的抑制剂并用于治疗银屑病。参考文献：1.Barr,R.K.,andM.A.Bogoyevitch.2001.Thec-JunN-terminalproteinkinasefamilyofmitogen-activatedproteinkinases(JNKMAPKs).Int.J.Biochem.CellBiol.33:1047–1063.2.Shaw,David,etal."TheCrystalStructureofJNK2RevealsConformationalFlexibilityintheMAPKinaseInsertandIndicatesItsInvolvementintheRegulationofCatalyticActivity."JournalofMolecularBiology383.4(2008):0-893.3.SuzukiS,OkadaM,ShibuyaK,etal.JNKsuppressionofchemotherapeuticagents-inducedROSconferschemoresistanceonpancreaticcancerstemcells.Oncotarget.2014；6(1):458-470.4.WuQ,WangX,NepovimovaE,etal.Trichothecenes:immunomodulatoryeffects,mechanisms,andanti-cancerpotential.ArchToxicol.2017；91(12):3737-3785.5.WuQ,WangX,NepovimovaE,etal.Antioxidantagentsagainsttrichothecenes:newhintsforoxidativestresstreatment.Oncotarget.2017；8(66):110708-110726.LowesMA,BowcockAM,KruegerJG.Pathogenesisandtherapyofpsoriasis.Nature,2007；445(7130):866-73.6.PierzynowskaK,GaffkeL,CyskeZ,etal.Autophagystimulationasapromisingapproachintreatmentofneurodegenerativediseases.MetabBrainDis.2018；33(4):989-1008.7.AlmasiS,KennedyBE,El-A本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.甲基黄连碱用作JNK2激酶抑制剂的用途。/n
【技术特征摘要】
1.甲基黄连碱用作JNK2激酶抑制剂的用途。
2.一种JNK2激酶抑制剂，其活性成分中含有甲基黄连碱。
3.甲基黄连碱用于制备治疗银屑病药...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱峰，段秋红，路慧，马腾飞，倪小芳，
申请(专利权)人：朱峰，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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