一种曲克芦丁化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种利用先进在线过程控制技术制备的曲克芦丁化合物。所述曲克芦丁化合物利用X射线粉末衍射测定，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.15±0.2°，9.24±0.2°，12.31±0.2°，17.10±0.2°，17.92±0.2°，18.73±0.2°，23.45±0.2°处显示特征衍射峰。该化合物具有纯度高、杂质含量低、流动性好、稳定性好的特点。

A troxerutin compound

【技术实现步骤摘要】
一种曲克芦丁化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种利用先进在线过程控制技术制备的曲克芦丁化合物。
技术介绍
曲克芦丁(Troxerutin)化学名称为：7，3′，4′-三羟乙基芦丁，分子式：C33H42O19，分子量：742.69，CAS号：7085-55-4，结构式如下：本品为曲克芦丁(7，3′，4′-三羟乙基芦丁)主的羟乙基芦丁混合物。按无水物计算，含曲克芦丁不得少于88.0％(供注射用)。本品为黄色或黄绿色粉末；无臭；有引湿性，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶，在三氯甲烷中不溶；利用照分光光度法测定，在254nm与347nm的波长处有最大吸收，在283nm的波长处有最小吸收。曲克芦丁别名三氧乙基芦丁、托克芦丁、维脑路通、维生素P4、羟乙基芦丁，系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，本品具有抑制红细胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用；并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。临床适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等.本品经临床应用表明，应用范围广，疗效好，尤其对治疗闭塞性脑血管病较好。目前曲克芦丁剂型包括颗粒、胶囊、口服液、片剂、注射液、冻干粉针剂等，其中口服制剂普遍生物利用度低，注射剂型虽然与口服制剂比较生物利用度相对比较高，但目前制备得到的注射液和冻干粉针剂稳定性依然比较差，长时间放置后曲克芦丁含量下降明显、同时由于降解导致杂质其他羟乙基芦丁衍生物显著增多从而不符合质量要求，因而现有技术注射剂型的有效期在遮光条件下定为一年半左右，由于药品生产流通环节本身需要一定时间，因此其实际能使用的时间很短，很容易就超过有效使用期，导致药品无法使用，因此有必要提高制剂的整体稳定性，以便于临床使用并利于生产储藏。目前市场上曲克芦丁产品中主要成分三羟乙基芦丁的含量一般为80.0％(供口服用)和88.0％(供注射用)。而注射用曲克芦丁中尚有12.0％的杂质，存在的杂质给临床用药带来较大的隐患，其中已报道的曲克芦丁注射液引起的不良反应以过敏反应居多。因此提高曲克芦丁原料药的纯度，具有重要的现实意义。由于芦丁的黄酮结构上有四个活性羟基，在碱性条件下，四个羟基均会与环氧乙烷发生Williamson醚化亲核取代反应，虽然四个羟基活性不同，但其差异较小，故在反应中很难得到单一的三羟乙基芦丁。文献中报道的高含量曲克芦丁的制备方法一般有：(1)申请号为200610065718.4的专利中，在常压下，采用水作溶剂，氢氧化钠为催化剂，环氧乙烷为醚化试剂，反应过程中用树脂调控反应液终点的pH值为9.5～10.3，得到的产品含量大于85.0％；(2)申请号为201210443466.X的专利中，高压下，采用甲醇做溶剂，氢氧化钠为催化剂，环氧乙烷为醚化试剂，得到的产品含量为88.0～93.0％；(3)申请号为201310028281.7的专利中，以水或水醇混合物为溶剂，氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂，环氧乙烷为醚化试剂，反应分两个阶段进行，第一阶段生成主要以二羟乙基芦丁和三羟乙基芦丁的产物，第二阶段加入硼砂保护C5-OH，减少四羟乙基芦丁的比例，得到的曲克芦丁含量达90.0％以上；(4)江正祥等以含量81％的曲克芦丁为原料，采用优先结晶法纯化曲克芦丁，将曲克芦丁粗品在高于65℃的条件下，溶解到体积比为27:1的甲醇与异丙醇的混合溶剂中，然后降温到20～25℃，得到的曲克芦丁含量达95％以上；(5)申请号为200310104132.0的专利中，采用甲醇为溶剂，吡啶为催化剂，得到的粗品曲克芦丁用有机溶剂(甲醇、乙醇)精制，最终得到的产品含量达90.0％；(6)李军等采用C18柱，水-乙腈(体积比为83:17)为流动相，利用制备型HPLC对曲克芦丁原料进行分离纯化制得曲克芦丁对照品，纯度达99.0％(7)公开号为CN104177461A的专利中，先将芦丁制备成7-单羟乙基芦丁，然后对7-单羟乙基芦丁进行羟乙基化，将得到的粗品曲克芦丁进行精制，最终得到含量为98.0％的曲克芦丁，该方法获得含量高于98.0％的三羟乙基芦丁，成本在2000～3000元/公斤。在已有的报道中，曲克芦丁的含量达98.0％以上的方法，仅需要色谱法，操作繁琐，成本过高，并且不适合产业化推广应用。为解决上述问题，制备一种具有良好纯度、杂质含量低、且性质稳定的曲克芦丁化合物及其制剂显得尤为重要。本专利技术主要针对以上问题，申请人充分考察起始原料的精制、精制过程中温度、pH值、反应时间、添加剂等因素，得到了一种纯度高、杂质含量低、更安全更稳定的曲克芦丁化合物，该生产过程简单，使用的原料、试剂等均为价格便宜、易获得的产品，适于工业化规模生产。
技术实现思路
为了克服现有技术制备的曲克芦丁纯度低、杂质含量高的缺陷，本专利技术提供了一种曲克芦丁化合物及其制备方法，通过利用先进在线过程控制技术对各步骤进行详细的参数控制，得到一种曲克芦丁化合物，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.15±0.2°，9.24±0.2°，12.31±0.2°，17.10±0.2°，17.92±0.2°，18.73±0.2°，23.45±0.2°处显示特征衍射峰。其显著提高了曲克芦丁的晶型、溶剂残留和杂质的控制水平，晶型唯一，溶剂残留和杂质含量远远低于现有产品。利用本专利技术中所述的化合物制备成的制剂，制备过程简单，不需任何赋形剂，具有更好的稳定性且副作用小。本专利技术人经过锐意研究发现，通过包括如下步骤的制备方法，优选获得具有纯度高、杂质含量低的曲克芦丁化合物，其包括以下步骤：(1)将二甲基甲酰胺、无水碳酸钾和芦丁混合反应，加热，滴加2-溴乙醇，保温反应至芦丁消失，降温至室温，滴加乙酸乙酯，过滤，干燥，得黄色固体曲克芦丁粗品；(2)将曲克芦丁粗品加入二甲基甲酰胺和丙酮混合液中，加热搅拌溶解，过滤，降温至室温析晶过夜，过滤，湿品用丙酮打浆，过滤，干燥，得曲克芦丁一次精制品；(3)将曲克芦丁一次精制品加入异丙醇和纯化水混合液中，加热搅拌溶解，降温至室温，保温搅拌，过滤，无水甲醇洗涤，干燥，得曲克芦丁二次精制品。作为本专利技术一优选实施方案，其中步骤(1)中加热温度80～85℃，干燥温度50～60℃；作为本专利技术一优选实施方案，其中步骤(2)中加热至65～70℃搅拌溶解，干燥温度50～60℃；作为本专利技术一优选实施方案，其中步骤(3)中加热至80℃搅拌溶解，降温至室温，保温搅拌6小时，干燥温度50～60℃。本专利技术的专利技术点在于通过利用先进在线过程控制技术对各步骤进行详细的参数控制，具体参数如下：本专利技术所述的步骤(1)中的具体过程为：将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下结构的曲克芦丁化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种如下结构的曲克芦丁化合物：



其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.15±0.2°，9.24±0.2°，12.31±0.2°，17.10±0.2°，17.92±0.2°，18.73±0.2°，23.45±0.2°处显示特征衍射峰。


2.如权利要求1所述的曲克芦丁化合物的制备方法，其制备步骤如下：
(1)将二甲基甲酰胺、无水碳酸钾和芦丁混合反应，加热，滴加2-溴乙醇，保温反应至芦丁消失，降温至室温，滴加乙酸乙酯，过滤，干燥，得黄色固体曲克芦丁粗品；
(2)将曲克芦丁粗品加入二甲基甲酰胺和丙酮混合液中，加热搅拌溶解，过滤，降温至室温析晶过夜，过滤，湿品用丙酮打浆，过滤，干燥，得曲克芦丁一次精制品；
(3)将曲克芦丁一次精制品加入异...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明，
申请(专利权)人：海南顿斯医药科技有限公司，陕西顿斯制药有限公司，伊宁市艾尔兴知识产权服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：海南;46