可用于成像和抗肿瘤治疗的具有可调的药代动力学的三功能构建体制造技术

本技术提供了可用于神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌、和/或前列腺癌的成像和/或治疗的化合物以及包括此类化合物的组合物。所述化合物由以下式(I)表示、或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于成像和抗肿瘤治疗的具有可调的药代动力学的三功能构建体相关申请的交叉引用本申请要求2017年4月5日提交的美国临时专利申请号62/482,038、以及2017年10月19日提交的美国临时专利申请号62/574,720的利益，其全部公开内容出于任何和所有目的通过引用并入本文。美国政府许可权本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的授权号为UL1TR00457的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本技术大体涉及三功能构建体，其包括：(1)抗原结合结构域，(2)含有细胞毒素和/或含有显像剂的结构域；以及(3)白蛋白结合部分。本技术还提供了包含此类化合物的组合物以及在成像和/或抗肿瘤治疗中的使用方法。例如，本技术的化合物和组合物是有用的治疗性化合物。专利技术概述在一个方面，提供了式I的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中ABD是抗原结合结构域；W1是–C(O)–、–(CH2)n–、或–(CH2)o–NH2-C(O)–；R1、R2和R3中的一个是并且R1、R2和R3中的其余两个均为H；X1是不存在的、O、S或NH；L1是不存在的、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-C(O)-NR5-C1-C12亚烷基-、-C1-C12亚烷基-C(O)-、-C(O)-NR6-C1-C12亚烷基-C(O)-、-亚芳基-、–O(CH2CH2O)r–CH2CH2C(O)–、氨基酸、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的肽、或其任意两个或更多个的组合，其中r为0、1、2、3、4，5、6、7、8或9，并且其中R4、R5和R6各自独立地为H、烷基或芳基；Tox是含有细胞毒素和/或含有显像剂的结构域；L2是不存在的、-C(O)-、–(CH2CH2O)s–CH2CH2C(O)–、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的肽、或其任意两个或更多个的组合，其中s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、910、11、12、13、14、15、16、17、18或19；Alb是白蛋白结合部分；m为0或1；n为1或2；o为1或2；p为0、1、2或3，条件是当p为0时X1不存在；并且q为1或2。在本文的任何实施方案中，式I的化合物可以是式II的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中P1、P2和P3各自独立地为H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基、或叔丁基；R1、R2和R3中的一个是并且R1、R2和R3中的其余两个均为H；Rad是能够包含金属离子的部分，任选地进一步包含金属离子；p为0、1、2或3，条件是当p为0时X1不存在；并且q为1或2。在另一方面，本技术还提供了组合物(例如药物组合物)和药物，其包含本文公开的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)的实施方案中的任一个和药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂或填充剂。在另一方面，本技术提供了治疗方法和/或成像方法，所述方法向需要治疗和/或成像的对象施用有效量的本文公开的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)的实施方案中的任何一个。在另一方面，本技术提供了在哺乳动物对象中实现放射治疗剂的体内组织分布的方法，其中在向哺乳动物对象施用放射治疗剂的约4小时至约24小时内，观察到肿瘤活性与肾脏活性的比率为1或更大，其中该方法包括向哺乳动物对象施用放射治疗剂；并且所述放射治疗剂包括靶向前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)的第一部分、带有放射性核素的第二部分、以及对血清白蛋白具有亲和力的第三部分，第一部分通过第一共价接头与第二部分隔开并且第三部分通过第二共价接头与第二部分隔开，其中第一和第二部分之间的间隔(基于与第一共价接头相关的连续原子数)为约8个原子至约40个原子，并且第三部分与第一和第二部分之间的间隔(基于与第二共价接头相关的连续原子数)为约10个原子至约100个原子。附图说明图1提供了在注射后1小时和3小时注射了68Ga-RPS-055(顶部)或68Ga-DKFZ-617(底部)的小鼠的PET图像。所有图像均是右肩上带有小LNCaP肿瘤(箭头)的同一只小鼠的图像。使用SiemensInveonμPET/μCT系统(SiemensCorp.,Munich,Germany)在连续的几天中拍摄图像。将所有图像开窗至每个cc组织最大4％的注射剂量，并进行衰减校正和剂量校正。图2提供了在注射后1小时(顶部)和3小时(底部)注射了68Ga-RPS-055(左图)或68Ga-RPS-056(右图)的小鼠的PET图像。所有图像均是右肩上带有小LNCaP肿瘤的同一只小鼠的图像。使用SiemensInveonμPET/μCT系统(SiemensCorp.,Munich,Germany)在连续的几天中拍摄图像。将所有图像开窗至每个cc组织最大22％的注射剂量，并进行衰减校正和剂量校正。图3提供了在注射后4小时(顶部)和3小时(底部)注射了177Lu-RPS-055的小鼠的SPECT图像。所有图像均是右肩上带有小LNCaP肿瘤的同一只小鼠的图像(左图和右图)。使用SiemensInveonμPET/μCT系统(SiemensCorp.,Munich,Germany)在同一天拍摄图像。图4显示了携带LNCaP肿瘤异种移植物并静脉内注射了68Ga-RPS-061、68Ga-PSMA-617或68Ga-RPS-030的BALB/Cnu/nu小鼠的PET图像。使用SiemensInveonμPET/μCT系统(SiemensCorp.,Munich,Germany)在注射后1小时(左)和3小时(右)连续几天对小鼠成像。图5A-C提供的直方图说明了小鼠静脉内注射后所选择器官的225Ac(NO3)3(图5A)、[225Ac(macropa)]+(图5B)和[225Ac(DOTA)]–(图5C)的生物分布。注射后15分钟、1小时或5小时处死成年C57BL/6小鼠。每个时间点的值均以平均％ID/g±1SD的形式给出。图6示出了在LNCaP肿瘤异种移植小鼠中静脉内注射后225Ac-macropa-RPS-070的生物分布。注射后4、24或96小时处死小鼠。每个时间点的值均以平均％ID/g±1SEM的形式给出。图7提供了注射后1h、3h、6h和24h具有66Ga标记的示踪剂的LNCaP异种移植小鼠的PET图像。给小鼠静脉内注射0.56-5.4MBq(15-145μCi)示踪剂。注入的配体的总质量为4μg。在成像之前，将小鼠用异氟烷麻醉，然后成像30分钟。校正图像的衰减和注入的活性。图8提供了177Lu-RPS-068、177Lu-RPS-063、177Lu-RPS-061、177Lu-RPS-069、177Lu-RPS-066、177Lu-RPS-067和177Lu-PSMA-617的生物分布。给携带LNCaP异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170405 US 62/482,038;20171019 US 62/574,7201.一种式I的化合物



或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
ABD是抗原结合结构域；
W1是–C(O)–、–(CH2)n–、或–(CH2)o–NH2-C(O)–；
R1、R2和R3中的一个是



并且R1、R2和R3中的其余两个均为H；
X1是不存在的、O、S或NH；
L1是不存在的、-C(O)-、-C(O)-NR4-、-C(O)-NR5-C1-C12亚烷基-、-C1-C12亚烷基-C(O)-、-C(O)-NR6-C1-C12亚烷基-C(O)-、-亚芳基-、–O(CH2CH2O)r–CH2CH2C(O)–、氨基酸、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的肽、或其任意两个或更多个的组合，其中r为0、1、2、3、4，5、6、7、8或9，并且其中R4、R5和R6各自独立地为H、烷基或芳基；
Tox是含有细胞毒素和/或含有显像剂的结构域；
L2是不存在的、-C(O)-、–(CH2CH2O)s–CH2CH2C(O)–、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的肽、或其任意两个或更多个的组合，其中s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、910、11、12、13、14、15、16、17、18或19；
Alb是白蛋白结合部分；
m为0或1；
n为1或2；
o为1或2；
p为0、1、2或3，条件是当p为0时X1不存在；并且
q为1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物具有式II



或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
P1、P2和P3各自独立地为H、甲基、苄基、4-甲氧基苄基、或叔丁基；
R1、R2和R3中的一个是



并且R1、R2和R3中的其余两个均为H；
Rad是能够包含金属离子的部分，任选地进一步包含金属离子。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中P1、P2和P3各自独立地为H或叔丁基。


4.根据权利要求2所述的化合物，其中P1、P2和P3各自独立地为H。


5.根据权利要求2所述的化合物，其中Rad包含螯合金属离子的螯合剂。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述金属离子是以下的放射性核素：177Lu3+、175Lu3+、45Sc3+、66Ga3+、67Ga3+、68Ga3+、69Ga3+、71Ga3+、89Y3+、86Y3+、89Zr4+、90Y3+、99mTc+1、111In3+、113In3+、115In3+、139La3+、136Ce3+、138Ce3+、140Ce3+、142Ce3+、151Eu3+、153Eu3+、152Dy3+、149Tb3+、159Tb3+、154Gd3+、155Gd3+、156Gd3+、157Gd3+、158Gd3+、160Gd3+、188Re+1、186Re+1、213Bi3+、211At+、217At+、227Th4+、226Th4+、225Ac3+、233Ra2+、152Dy3+、213Bi3+、212Bi3+、211Bi3+、212Pb2+、212Pb4+、255Fm3+、或铀230。


7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述金属离子是选自以下发射α的放射性核素：213Bi3+、211At+、225Ac3+、152Dy3+、212Bi3+、211Bi3+、217At+、227Th4+、226Th4+、233Ra2+、212Pb2+和212Pb4+。


8.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的用于检测过度表达前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)的哺乳动物组织的权利要求1-7的任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述哺乳动物组织包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·W·百祺，詹姆斯·M·凯利，亚历杭德罗·埃莫科尔拉萨，沙希坎特·庞纳拉，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：美国;US