使用抗AXL抗体-药物缀合物的组合疗法制造技术

本公开涉及用于治疗病理病状(例如癌症)的组合疗法。具体地，本公开涉及包括用抗体药物缀合物(ADC)和第二药剂治疗的组合疗法。

Combination therapy with anti Axl antibody drug conjugate

The present disclosure relates to combination therapies for the treatment of pathological conditions, such as cancer. In particular, the present disclosure relates to a combination therapy including treatment with an antibody drug conjugate (ADC) and a second agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗AXL抗体-药物缀合物的组合疗法相关申请的交叉引用本申请要求全部于2017年4月20日提交的GB1706231.6、GB1706230.8、GB1706229.0、GB1706228.2、GB1706227.4、GB1706226.6、GB1706225.8和GB1706224.1、GB1706223.3的权益。
本公开涉及用于治疗病理病状(例如癌症)的组合疗法。具体地，本公开涉及包括用抗体药物缀合物(ADC)和第二药剂治疗的组合疗法。
技术介绍
抗体疗法已经建立抗体疗法以用于靶向治疗患有癌症、免疫学和血管生成病症的受试者(Carter，P.(2006)NatureReviewsImmunology6：343-357)。使用抗体-药物缀合物(ADC)(即免疫缀合物)用于在癌症治疗中局部递送细胞毒性剂或细胞生长抑制剂(即用于杀死或抑制肿瘤细胞的药物)将药物部分靶向递送至肿瘤，并在所述肿瘤中进行细胞内积累，而全身施用这些未缀合的药物试剂可能造成对正常细胞而言不可接受水平的毒性(Xie等人(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3)：281-291；Kovtun等人(2006)CancerRes.66(6)：3214-3121；Law等人(2006)CancerRes.66(4)：2328-2337；Wu等人(2005)NatureBiotech.23(9)：1137-1145；LambertJ.(2005)CurrentOpin.inPharmacol.5：543-549；HamannP.(2005)ExpertOpin.Ther.Patents15(9)：1087-1103；Payne，G.(2003)CancerCell3：207-212；Trail等人(2003)CancerImmunol.Immunother.52：328-337；Syrigos和Epenetos(1999)AnticancerResearch19：605-614)。AXLAxl是受体酪氨酸激酶亚家族的成员。虽然与其他受体酪氨酸激酶类似，但是Axl蛋白表示了与lgL和FNIII重复序列并置的细胞外区域的独特结构，并且具有包含细胞内结构域的细胞内区域，所述细胞内结构域的一部分是激酶结构域。Axl通过结合生长因子如维生素K依赖性蛋白生长终止特异性基因6(Gas6)将信号从细胞外基质转导到细胞质中。可以切割Axl的细胞外结构域，并且可以释放65kDa的可溶性细胞外结构域。切割增强受体转换并产生部分活化的激酶(O′BryanJP等人(1995)JBioiChern.270(2)：551-557)。与人Axl基因和基因产物有关的结构信息描述于WO2003/068983中。以下专利公布还涉及Axl或其他酪氨酸激酶受体：US5468634；US6087144；US5538861；US5968508；US6211142；US6235769；WO1999/49894；WO2000/76309；WO2001/16181和WO2001/32926。Axl参与刺激细胞增殖。具体而言，Axl是也与结肠癌和黑素瘤相关的慢性髓性白血病相关致癌基因。它紧邻位于19q13.1-q13.2处的bcl3致癌基因。Axl基因在脊椎动物物种中是进化上保守的，并且在发育期间在间充质中表达。在与Gas6配体相互作用时，Axl变为自身磷酸化的，并发生信号转导事件的级联。已知PI3K、AKT、src、Bad、14-3-3、PLC、ERK、S6K(丝裂原调节激酶)和STAT各自均参与此级联。Gas6具有富含y-羧基谷氨酸的区域(GLA结构域)，其允许Ca++依赖性结合膜磷脂。Gas6是一种弱丝裂原，并在经受TNF诱导的细胞毒性或生长因子去除的应激的NIH3T3成纤维细胞中具有抗细胞凋亡作用。在NIH3T3中，Gas6与Axl的结合导致P13K、AKT、src和Bad的活化。研究表明，Axl在肿瘤形成中起着许多不同的作用。Axl是血管生成行为的关键调节因子，包括内皮细胞迁移、增殖和管形成。Axl也是人乳腺癌细胞在体内形成肿瘤所必需的，这表明Axl调节对新血管形成和肿瘤发生都至关重要的过程(HollandS.等人，CancerRes2005；65(20)，2005年10月15日)。Axl受体酪氨酸激酶的活性与肿瘤转移呈正相关。更具体地，研究表明Axl增强MMP-9的表达，所述MMP-9是Axl介导的侵袭所需要的。Axl通过活化NF-BK和Brg-1诱导MMP-9活性来促进细胞侵袭(Tai，K-Y等人，Oncogene(2008)，27，4044-4055)。Axl在人神经胶质瘤细胞中过表达，并且可用于预测患有多形性胶质母细胞瘤(GBM)的患者的预后不良(VajkoczyP.等人，PNAS，2006年4月11日，第103卷，第15期，5799-5804；HuttererM.等人，ClinicalCancerRes2008；14(1)2008年1月1日；)。与其微创对应物相比，Axl在高侵袭性肺癌细胞系中也相对过表达(Shieh，Y-S等人，Neoplasia，第7卷，第12期，2005年12月，1058-1064)。因此Axl被认为在肿瘤侵袭和进展中起重要作用。同样，Axl在高侵袭性乳腺癌细胞中表达，但在低侵袭性乳腺癌细胞中不表达。更具体地，Axl信号传导的抑制(通过显性失活的Axl突变体、针对Axl的细胞外结构域的抗体或通过Axl的短发夹RNA敲低)降低了高侵袭性乳腺癌细胞的运动性和侵入性。小分子Axl抑制剂干扰乳腺癌细胞的运动性和侵袭性。因此，Axl被理解为信号传导网络中控制乳腺癌细胞的运动性/侵袭性的关键元件(Zhang，Y-X等人，CancerRes2008；68(6)，2008年3月15日)。在系膜细胞中，发现Gas6具有促有丝分裂作用，这表明可能在肾小球硬化的进展中起作用。有证据表明Gas6/Axl途径也在肾小球肾炎中起作用(YYanagitaM.等人，TheJournalofClinicalInvestigation；2002，110(2)239-246)。进一步研究表明，Gas6在动脉损伤模型中促进内皮细胞的存活。血管紧张素II通过其AT1受体显示出增加血管平滑肌细胞中的AxlmRNA和蛋白受体(MelaragnoM.G.等人，CircRes.，1998，83(7)：697-704)。Axl还显示参与免疫系统中的细胞粘附、细胞增殖和稳态调节(LuQ.，2001)Science293(5528)：306311)。在Axl活化后，观察到以下现象：抑制细胞凋亡、增加成纤维细胞和内皮细胞的“正常”细胞(未转化的)存活、血管平滑肌细胞(VSMC)迁移(Axl激酶的失活阻断迁移)、增强血管壁中的新内膜形成(MelaragnoM.G.等人，TrendsCardiovascMed.，1999，(Review)9(8)：250-253)以及参与病变形成和动脉粥样硬化的进展。抗AXLADC的治疗用途本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的ADCxAXL和第二药剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170420 GB 1706223.3;20170420 GB 1706224.1;2017041.一种用于治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的ADCxAXL和第二药剂。


2.一种包含ADCxAXL的第一组合物，其用于治疗个体的癌症的方法中，其中所述治疗包括将所述第一组合物与包含第二药剂的第二组合物组合施用。


3.一种包含第二药剂的第一组合物，其用于治疗个体的病症的方法中，其中所述治疗包括将所述第一组合物与包含ADCxAXL的第二组合物组合施用。


4.ADCxAXL在制备用于治疗个体的癌症的药物中的用途，其中所述药物包含ADCxAXL，并且其中所述治疗包括将所述药物与包含第二药剂的组合物组合施用。


5.第二药剂在制备用于治疗个体的癌症的药物中的用途，其中所述药物包含第二药剂，并且其中所述治疗包括将所述药物与包含ADCxAXL的组合物组合施用。


6.一种试剂盒，其包含：
包含ADCxAXL的第一药物；
包含第二药剂的第二药物；以及任选地，
包装插页，其包括用于将所述第一药物与所述第二药物组合施用至个体以治疗癌症的说明书。


7.一种试剂盒，其包含含有ADCxAXL的药物和包装插页，所述包装插页包括用于将所述药物与包含第二药剂的组合物组合施用至个体以治疗癌症的说明书。


8.一种试剂盒，其包含含有第二药剂的药物和包装插页，所述包装插页包括用于将所述药物与包含ADCxAXL的组合物组合施用至个体以治疗癌症的说明书。


9.一种包含ADCxAXL和第二药剂的药物组合物。


10.一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求9所述的组合物。


11.根据权利要求9所述的组合物，其用于治疗个体的癌症的方法中。


12.根据权利要求9所述的组合物在制备用于治疗个体的癌症的药物中的用途。


13.一种试剂盒，其包含根据权利要求9所述的组合物和一组用于将所述药物施用至个体以治疗癌症的说明书。


14.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述治疗包括在所述第二药剂之前、与所述第二药剂同时或在所述第二药剂之后施用ADCxAXL。


15.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。


16.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述个体是人类。


17.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述个体患有病症或已被确定患有癌症。


18.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症的特征在于存在包含AXL+ve和AXL-ve细胞的肿瘤。


19.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症的特征在于存在包含AXL-ve肿瘤细胞或由AXL-ve肿瘤细胞组成的肿瘤。


20.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述癌症或肿瘤是实体瘤的全部或部分。


21.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达AXL或AXL+肿瘤相关的非肿瘤细胞，例如AXL+浸润细胞。


22.根据权利要求21所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述AXL+浸润细胞是树突细胞、NK细胞或巨噬细胞。


23.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述个体患有或已被确定患有表达PD-L1的癌症。


24.根据任何以上段落所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述治疗与单独使用ADCxAXL或所述第二药剂的治疗相比：
a)有效治疗更广泛范围的病症，
b)有效治疗抵抗性、难治性或复发性病症，
c)具有增加的反应率，和/或
d)具有增加的持久性。


25.根据以上权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述癌症选自包括以下的组：乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、子宫癌、肝癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、NHL、AML)、免疫障碍、心血管障碍、血栓形成、糖尿病、免疫检查点病症和纤维变性病症。


26.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物、方法、用途或试剂盒，其中所述第二药剂为氟达拉滨。...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特丘斯·亨德里克斯·科内利斯·瓦·贝克尔，延斯·维特纳，约翰·哈特利，弗朗西丝卡·扎马尔基，
申请(专利权)人：ADC治疗有限公司，免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH