组织靶向复合物制造技术

本发明专利技术涉及组织靶向复合物，其包括至少一个靶向基元[A‑L‑Q

Tissue targeting complex

The invention relates to tissue targeting compound, which comprises at least one targeting element [a \u2011 L \u2011 Q

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织靶向复合物
本专利技术涉及组织靶向复合物及其用途，特别是在眼科学中的用途。
技术介绍
在分析和诊断领域，给组织例如膜染色的染料是重要的工具。适用于染色的染料应当尽可能选择性地结合至特定类型的组织或膜，使得该染料的结合是其存在或位置的标记。适用于该目的的染料通常必须是耐受的并且应当具有从进行染色的周围区域突显的颜色。在眼科学中，染料用于给随后将通过手术去除的膜染色。用于该目的的染料应当是水溶性的，因为在像眼睛一样敏感的器官中应当避免溶剂，应当具有允许容易与周围区域区分开的颜色，应当在使用后容易去除，并且当然应当不刺激或损伤眼睛。虽然已经存在一些用于给眼睛中的膜染色的染料，但是迄今为止所有这些染料都具有本专利技术旨在克服的缺点。对于比如黄斑变性、视网膜病变、视网膜改变等的眼部疾病，通常需要进行玻璃体切除术，即，其中玻璃体或其部分被去除以便然后允许去除视网膜的内界膜或任何可能在眼睛内部形成的视网膜前膜以便诱导愈合过程和/或防止对视网膜的进一步损伤的手术。在这种手术中，使用标准手术器械将所涉及的膜从视网膜剥离，并且外科医生能够区分待剥离的膜和下面的视网膜是非常重要的，以便在手术期间不损伤视网膜。视网膜由具有独立功能的多个层组成。脉络膜含有大部分的光感受器并且另外地负责充足的血液供应。它构成了视网膜的外部界限；视网膜的内侧与玻璃体相邻。内界膜是苗勒氏(Müller)细胞的基膜，即，将玻璃体与视网膜分离并且从而构成视网膜的内部界限的细胞外膜。它不仅附连至苗勒氏细胞突，而且经由原纤维附连至玻璃体。这种附连特征在于玻璃体中的胶原纤维粘合至ILM。ILM由不同类型的糖蛋白和胶原组成。该层的厚度高达2.5μm。该边界层经常受到引起视力损伤并且可能/必须通过外科手术治疗的病症的影响。例如，所谓的视网膜前膜可以在视网膜上形成；由于早期的病症或手术，这些膜可以在没有任何诱因的情况下发展或形成。这些膜可以收缩，导致视网膜变形和随后的视力损伤。因此需要去除拉动视网膜或黄斑的这种变形。ILM去除也是治疗视网膜脱离和黄斑变性的一种选择。为了能够通过“ILM剥离”去除该薄膜，用可以选择性地给待去除的组织染色的染料来识别它是有帮助的。已知用于该目的的染料的实例是亮蓝G、亮蓝R、专利蓝V、和台盼蓝以及吲哚菁绿。这些染料显示出毒性作用或用于外科手术的染色能力不足。过去已经努力寻找用于给膜染色的染料，其尽可能选择性地粘附至待染色的膜。所以很难找到显示出与生理可接受性、水溶性和合适的色度相关的足够水平的选择性的用于单个膜的特定染色的合适的染料。
技术实现思路
因此本专利技术的目的在于提供一种充分地给膜染色以使其可见的染色剂。本专利技术的目的还在于提供具有通过简单取代可调节的色度的试剂。本专利技术的进一步的目的在于提供一种染色剂，其不能渗透到更深的细胞层，但能够在目标区域选择性地相互作用，使得染色后染料以足够的量和在足够长的时间内保持在预期位置。所有这些目的都通过权利要求书中限定的根据本专利技术的组织靶向复合物实现。本专利技术涉及组织靶向复合物，其包括至少一个靶向基元[A-L-Q+-AlkB-]，其中A是锚定基团，L是连接体，Q+是季铵基团，B-是眼科学上可接受的抗衡离子，并且Alk是具有4至12个碳原子的链长的烷基链；至少一个发色团，和任选地载体分子。现已发现，令人惊讶地，适合或适于分别结合至眼组织或用于给眼组织染色的复合物可以通过使用包括至少两种基元——即至少一个靶向基元和至少一个发色团和/或至少一个载体分子的复合物形成。例如，根据本专利技术的组织靶向复合物可以包括发色团和另外地作为第三组分的载体分子。利用根据本专利技术的该组合，可以选择性地靶向膜并且用赋予期望的颜色的染料给它们染色。通过提供具有与所期望的环境相互作用的功能和用于染色的单独单元实现有利的性质。这使得可以提供具有期望色度但对待染色组织没有选择性的发色团，其为允许相应组织被选择性地染色的形式。定义如本文所使用的术语“复合物”是指执行(包括彼此独立地执行)不同功能的分子组分的组合。本专利技术的组织靶向复合物是包括靶向单元和染色或官能单元的复合物，该染色或官能单元在与目标组织接触时，在那里相互作用并且给目标区域染色以使其直接对眼睛可见，或者在用合适的波长照射下对眼睛可见。术语“发色团”描述了可以直接或者通过用合适波长的光照射产生颜色的分子、元素、单元或基团。所产生的颜色是对眼睛可见的颜色并且因而是在380至780nm的范围内。术语“生理上可接受的”和“眼科学上可接受的”是指不损伤施用含有所述化合物、材料或物质的组合物的生物体并且符合其中普遍存在的条件的化合物、物质、材料等。此外，术语“眼科学上可接受的”意思是，所考虑的物质不刺激或损伤特别敏感的眼睛。术语“载体分子”描述了能够充当用于根据本专利技术的基元比如靶向基元或发色团的载体的任何类型的分子。“携带”，其中其在该上下文中是指基元，意思是对载体分子的任何类型的固定，其可以通过共价键合或通过相互作用，例如通过吸附。基元通常共价键合至载体分子。载体分子可以是适合其功能的任何形式。因而，载体分子可以采取链、球、纳米颗粒或微粒或用于惰性载体分子的其他常见形状的形式。如本文所使用，术语“连接体单元”是指连接两个基团的分子，其中连接体单元基本上是惰性的或中性的，这意味着其连接的基元的功能不会受到显著影响。连接体单元可以是连接两个单元的任何分子。连接体分子具有适用于特定目的的长度；为了使待连接的基元不要相距太远，单元不应当太长。连接体单元通常不贡献电荷或官能性。“季铵离子”是带正电荷的基团，并且由氮和附连至其的四个基团组成。与聚合物并且与根据本专利技术的组织靶向复合物相关联时，术语“水溶性的”和“水相容性的”互换地使用。由于对于含有聚合物的大分子，比如根据本专利技术的组织靶向复合物，通常无法精确确定分散液和溶液之间的梯度，因此水溶性/水相容性的组织靶向复合物应理解为可以与水混合，并且不会沉淀下来。术语“目标区域”是指其中待完成结合或染色的区域。对于本专利技术，这通常是ILM和/或视网膜前膜。当与靶向基元的选择性关联使用时，术语“相互作用”描述了靶向基元和膜之间的任何类型的相互作用，其导致靶向基元并因而根据本专利技术的复合物保留在其中发生相互作用的位置。该术语涵盖了任何类型的物理相互作用，前提是复合物保持在其发挥其作用的位置。术语“眼膜”用于描述眼睛中的膜，特别是视网膜前膜和ILM。根据本专利技术的复合物包括至少一个靶向基元，其将复合物引导至待染色的目标区域并且其中染料和/或载体分子将在期望的时间段内经历吸附、结合或其他这种相互作用。因此，靶向基元是与目标区域特异性地相互作用的基元。现已令人惊讶地发现，结构基元与眼膜特异性地相互作用。该结构基元[A-L-Q+-AlkB-]由锚定基团、连接体、季铵基团和具有4至12个碳原子长度的烷基链组成。锚定基团由杂原子或官能团形成并且具有附连至发色团或至载体分子的功能，该杂原子可以是N、O、S、P或适于附连的另外本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于结合至眼组织的组织靶向复合物，其包括：/na)至少一个靶向基元[A-L-Q

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170221 EP 17157280.31.一种用于结合至眼组织的组织靶向复合物，其包括：
a)至少一个靶向基元[A-L-Q+-AlkB-]，其中A是锚定基团，L是连接体，Q+是季铵基团，B-是眼科学上可接受的抗衡离子，并且Alk是具有4至12个碳原子链长的烷基链；
b)至少一个发色团和/或至少一个载体分子。


2.根据权利要求1所述的组织靶向复合物，其特征在于所述锚定基团是杂原子或官能团。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的组织靶向复合物，其特征在于所述锚定基团是氨基-(R1)N-，其中R1是H或C1-C4烷基并且所述连接体是-C1-C6烷基。


4.根据前述权利要求任一项所述的组织靶向复合物，其特征在于-Q+-是-(R2)(R3)N+-，其中R2和R3每个独立地是C1-C4烷基。


5.根据前述权利要求任一项所述的组织靶向复合物，其特征在于所述抗衡离子B-是卤素离子、磷酸氢根离子或硫酸氢根离子。


6.根据前述权利要求任一项所述的组织靶向复合物，其特征在于所述发色团是眼科学上耐受的、水溶性的染料。


7.根据前述权利要求任一项所述的组织靶向复合物，其特征在于所述发色团是式I的化合物：



其中每个基团R10、R11、R12和R13独立地是氢、C1-C4烷基、如权利要求1所限定的锚定基团或连接体分子，
每个基团R14、R15、R16和R17独立地是氢、C1-C4烷基或连接体单元。


8.根据前述权利要求任一项所述的组织靶向复合物，其特征在于所述发色团是具有式I的化合物，其中R10和R11每个是靶向基元并且R12、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·列文布尔克，DH·梅兹，H·梅兹，BK·米勒，
申请(专利权)人：帕瑞姆普公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE