吡咯并苯并二氮杂*-抗体缀合物制造技术

本发明专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂

Pyrrolido-benzodiazepines*-antibody conjugates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂*-抗体缀合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月8日提交的GB1702031.4、2017年11月22日提交的GB1719391.3、2017年11月22日提交的GB1719398.8以及2017年11月22日提交的GB1719393.9的权益。
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(PBD)，其具有呈连向抗体的接头的形式的不稳定保护基团。
技术介绍
吡咯并苯并二氮杂一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)，发现于1965年(Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道了许多天然存在的PBD，并且已开发了用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston等，Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的缀合物：Ab–(DL)p   (I)其中：Ab是与DLK1、KAAG1或间皮素结合的抗体；DL为

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.08 GB 1702031.4;2017.11.22 GB 1719391.3;201.一种式(I)的缀合物：Ab–(DL)p(I)其中：Ab是与DLK1、KAAG1或间皮素结合的抗体；DL为其中：X选自包括以下的组：单键、-CH2-和-C2H4-；n为1至8；m为0或1；R7为甲基或苯基；当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：(ia)C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自包括以下的组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和的脂族烷基；(ic)C3-6饱和的环烷基；(id)其中R21、R22和R23中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中R25a和R25b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及(if)其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；当C2与C3之间存在单键时，R2为其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：(iia)C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自包括以下的组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；(iib)C1-5饱和的脂族烷基；(iic)C3-6饱和的环烷基；(iid)其中R31、R32和R33中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中碳原子的总数不超过5；(iie)其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及(iif)其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；当C2’与C3’之间存在单键时，R12为其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或，当R36a和R36b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；并且p为1至8。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为单键。3.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为-CH2-。4.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为-C2H4-。5.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中n为1至4。6.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为1。7.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为2。8.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为4。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C5-7芳基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2为苯基。11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C8-10芳基。12.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中R2携带一至三个取代基。13.根据权利要求9至12中任一项所述的化合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-苯硫基。14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C1-5饱和的脂族烷基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R2为甲基、乙基或丙基。16.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C3-6饱和环烷基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为环丙基。18.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为下式的基团：19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过4。20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过3。21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中R21、R22和R23中的一个是H，并且其他两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。22.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中R21、R22和R23中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。23.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为下式的基团：24.根据权利要求23所述的化合物，其中R2为以下基团：25.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为下式的基团：26.根据权利要求25所述的化合物，其中R24选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。27.根据权利要求26所述的化合物，其中R24选自H和甲基。28.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2为并且R26a和R26b均为H。29.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2为并且R26a和R26b均为甲基。30.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中在C2与C3之间存在单键，R2为R26a和R26b中的一个为H，并且另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基是任选取代的。31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为C5-7芳基。32.根据权利要求31所述的化合物，其中R12为苯基。33.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为C8-10芳基。34.根据权利要求31至33中任一项所述的化合物，其中R12携带一至三个取代基。35.根据权利要求31至34中任一项所述的化合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-苯硫基。36.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为C1-5饱和的脂族烷基。37.根据权利要求36所述的化合物，其中R12为甲基、乙基或丙基。38.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为C3-6饱和环烷基。39.根据权利要求38所述的化合物，其中R12为环丙基。40.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为下式的基团：41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述R12基团中碳原子的总数不超过4。42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述R12基团中碳原子的总数不超过3。43.根据权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中R31、R32和R33中的一个是H，并且其他两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。44.根据权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中R31、R32和R33中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。45.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为下式的基团：46.根据权利要求45所述的化合物，其中R12为以下基团：47.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在双键，并且R12为下式的基团：48.根据权利要求47所述的化合物，其中R34选自H、甲基、乙基、乙烯基以及乙炔基。49.根据权利要求48所述的化合物，其中R34选自H和甲基。50.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12为并且R36a和R36b均为H。51.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12为并且R36a和R36b均为甲基。52.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中在C2’与C3’之间存在单键，R12为R36a和R36b中的一个为H，并且另一个选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基是任选取代的。53.根据权利要求1所述的缀合物，其中DL为：54.根据权利要求1至53中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQIDNO.7的氨基酸序列的VHCDR3。55.根据权利要求1至54中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQIDNO.6的氨基酸序列的VHCDR2，和/或具有SEQIDNO.5的氨基酸序列的VHCDR1。56.根据权利要求1至55中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQIDNO.7的氨基酸序列的VHCDR3、具有SEQIDNO.6的氨基酸序列的VHCDR2，以及具有SEQIDNO.5的氨基酸序列的VHCDR1。57.根据权利要求1至56中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含具有SEQIDNO.1的序列的VH结构域。58.根据权利要求1至57中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQIDNO.10的氨基酸序列的VLCDR3。59.根据权利要求1至58中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQIDNO.9的氨基酸序列的VLCDR2，和/或具有SEQIDNO.8的氨基酸序列的VLCDR1。60.根据权利要求1至59中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQIDNO.10的氨基酸序列的VLCDR3、具有SEQIDNO.9的氨基酸序列的VLCDR2，以及具有SEQIDNO.8的氨基酸序列的VLCDR1。61.根据权利要求1至60中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含具有SEQIDNO.2的序列的VL结构域。62.根据权利要求1至61中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体是完整抗体。63.根据权利要求1至62中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含具有SEQIDNO.3的序列的重链，或具有SEQIDNO.11的序列的重链。64.根据权利要求1至63中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与DLK1结合时，所述抗体包含具有SEQIDNO.4的序列的轻链。65.根据陈述1至53中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQIDNO.107的氨基酸序列的VHCDR3。66.根据陈述1至53或65中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQIDNO.106的氨基酸序列的VHCDR2，和/或具有SEQIDNO.105的氨基酸序列的VHCDR1。67.根据陈述1至53或65至66中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含具有SEQIDNO.107的氨基酸序列的VHCDR3、具有SEQIDNO.106的氨基酸序列的VHCDR2，以及具有SEQIDNO.105的氨基酸序列的VHCDR1。68.根据陈述1至53或65至67中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含具有SEQIDNO.101的序列的VH结构域。69.根据陈述1至53或65至68中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQIDNO.110的氨基酸序列的VLCDR3。70.根据陈述1至53或65至69中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQIDNO.109的氨基酸序列的VLCDR2，和/或具有SEQIDNO.108的氨基酸序列的VLCDR1。71.根据陈述1至53或65至69中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含具有SEQIDNO.110的氨基酸序列的VLCDR3、具有SEQIDNO.109的氨基酸序列的VLCDR2，以及具有SEQIDNO.108的氨基酸序列的VLCDR1。72.根据陈述1至53或65至70中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含具有SEQIDNO.102的序列的VL结构域。73.根据陈述1至53或65至71中任一项所述的缀合物，其中当所述抗体与KAAG1结合时，所述抗体包含具有SEQIDNO.113的序列的VL结构域。74.根据陈述1至53...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特丘斯·亨德里克斯·科内利斯·瓦·贝克尔，
申请(专利权)人：ADC治疗有限公司，免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH