【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向ADAM9的免疫缀合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2016年12月23日提交的美国专利申请序列号62/438,488；和于2017年3月31日提交的美国专利申请序列号62/480,201的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文中。
本专利技术涉及包含能够特异性结合至“含解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白9”(“ADAM9”)的抗体或其片段的免疫缀合物，所述抗体或其片段结合至至少一种药理试剂。本专利技术具体地涉及与人ADAM9和非人灵长类(例如，食蟹猴)的ADAM9具有交叉反应性的此类免疫缀合物。本专利技术另外涉及包含轻链可变(VL)结构域和/或重链可变(VH)结构域的所有此类免疫缀合物，所述轻链可变(VL)结构域和/或重链可变(VH)结构域已被人源化和/或去免疫化以便在向接受受试者施用此类免疫缀合物时展现降低的免疫原性。本专利技术还涉及含有此类免疫缀合物中任一种的药物组合物，并且涉及此类免疫缀合物中的任一种用于治疗癌症及其他疾病和病状的方法。
技术介绍
ADAM为涉及各种生理和病理过程的蛋白质家族(Amendola,R.S.等人(2015)“AD...
【技术保护点】
1.一种包含抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段的免疫缀合物：(I)其中所述抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段缀合至药理试剂；并且(II)其中所述抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含轻链可变(VL)结构域和重链可变(VH)结构域，其中所述重链可变结构域包含CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域，并且所述轻链可变结构域包含CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域，其中：(A)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域具有MAB‑A的优化变体的重链可变(VH)结构域的CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域的氨基酸...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.23 US 62/438,488;2017.03.31 US 62/480,2011.一种包含抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段的免疫缀合物：(I)其中所述抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段缀合至药理试剂；并且(II)其中所述抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含轻链可变(VL)结构域和重链可变(VH)结构域，其中所述重链可变结构域包含CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域，并且所述轻链可变结构域包含CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域，其中：(A)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域具有MAB-A的优化变体的重链可变(VH)结构域的CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域的氨基酸序列；并且所述CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域具有MAB-A的轻链可变(VL)结构域的CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域的氨基酸序列；或(B)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域具有MAB-A的重链可变(VH)结构域的CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域的氨基酸序列；并且所述CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域具有MAB-A的优化变体的轻链可变(VL)结构域的CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域的氨基酸序列；或(C)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域具有MAB-A的优化变体的重链可变(VH)结构域的CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域的氨基酸序列；并且所述CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域具有MAB-A的优化变体的轻链可变(VL)结构域的CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域的氨基酸序列。2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含：(A)(1)MAB-A的所述重链可变(VH)结构域的所述CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域；以及(2)MAB-A的人源化变体的VH结构域的FR1、FR2、FR3及FR4；或(B)(1)MAB-A的所述轻链可变(VL)结构域的所述CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域；以及(2)MAB-A的人源化变体的VL结构域的FR1、FR2、FR3及FR4；或(C)(1)MAB-A的优化变体的重链可变(VH)结构域的所述CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域；以及(2)MAB-A的人源化变体的所述VH结构域的所述FR1、FR2、FR3及FR4；或(D)(1)MAB-A的优化变体的轻链可变(VL)结构域的所述CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域；以及(2)MAB-A的人源化变体的所述VL结构域的所述FR1、FR2、FR3及FR4；或(E)(1)MAB-A的人源化/优化变体的所述重链可变(VH)结构域；以及(2)MAB-A的人源化/优化变体的所述VL轻链可变(VL)结构域。3.如权利要求1或2中任一项所述的免疫缀合物，其中MAB-A的所述优化变体的所述重链可变(VH)结构域的所述CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域分别具有以下氨基酸序列：(1)SEQIDNO:47(SYWX1H)其中：X1为M或I；(2)SEQIDNO:48(EIIPIX2GHTNYNEX3FX4X5)其中：X2、X3、X4及X5被独立地选择，并且其中：X2为N或F；X3为K或R；X4为K或Q；并且X5为S或G；以及(3)SEQIDNO:49(GGYYYYX6X7X8X9X10X11DY)其中：X6为P、F、Y、W、I、L、V、T、G或D，并且对X7、X8、X9、X10及X11进行选择以使得：(A)当X6为P时：X7为K或R；X8为F或M；X9为G；X10为W或F；且X11为M、L或K；(B)当X6为F、Y或W时：X7为N或H；X8为S或K；X9为G或A；X10为T或V；且X11为M、L或K；(C)当X6为I、L或V时：X7为G；X8为K；X9为G或A；X10为V；且X11为M、L或K；(D)当X6为T时：X7为G；X8为K、M或N；X9为G；X10为V或T；且X11为L或M；(E)当X6为G时：X7为G；X8为S；X9为G；X10为V；且X11为L；且(F)当X6为D时：X7为S；X8为N；X9为A；X10为V；且X11为L。4.如权利要求1-3中任一项所述的免疫缀合物，其中MAB-A的所述优化变体的所述重链可变(VH)结构域包含SEQIDNO:15的氨基酸序列：其中：X1、X2、X3、X4、X5及X6被独立地选择，其中：X1为M或I；X2为N或F；X3为K或R；X4为K或Q；X5为S或G，且X6为P、F、Y、W、I、L、V、T、G或D；其中：对X7、X8、X9、X10及X11进行选择以使得：当X6为P时；X7为K或R；X8为F或M；X9为G；X10为W或F；且X11为M、L或K；当X6为F、Y或W时；X7为N或H；X8为S或K；X9为G或A；X10为T或V；且X11为M、L或K；当X6为I、L或V时；X7为G；X8为K；X9为G或A；X10为V；且X11为M、L或K；当X6为T时；X7为G；X8为K、M或N；X9为G；X10为V或T；且X11为L或M；当X6为G时；X7为G；X8为S；X9为G；X10为V；且X11为L；当X6为D时；X7为S；X8为N；X9为A；X10为V；且X11为L。5.如权利要求4所述的免疫缀合物，其中MAB-A的所述优化变体的所述重链可变(VH)结构域选自由以下组成的组：(1)hMAB-AVH(1)(SEQIDNO:16)；(2)hMAB-AVH(2)(SEQIDNO:17)；(3)hMAB-AVH(3)(SEQIDNO:18)；(4)hMAB-AVH(4)(SEQIDNO:19)；(5)hMAB-AVH(2A)(SEQIDNO:20)；(6)hMAB-AVH(2B)(SEQIDNO:21)；(7)hMAB-AVH(2C)(SEQIDNO:22)；(8)hMAB-AVH(2D)(SEQIDNO:23)；(9)hMAB-AVH(2E)(SEQIDNO:24)；(10)hMAB-AVH(2F)(SEQIDNO:25)；(11)hMAB-AVH(2G)(SEQIDNO:26)；(12)hMAB-AVH(2H)(SEQIDNO:27)；(13)hMAB-AVH(2I)(SEQIDNO:28)；以及(14)hMAB-AVH(2J)(SEQIDNO:29)。6.如权利要求1-5中任一项所述的免疫缀合物，其中MAB-A的所述优化变体的所述轻链可变(VL)结构域的所述CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域分别具有以下氨基酸序列：(1)SEQIDNO:66(X12ASQSVDYX13GDSYX14N)其中：X12、X13、X14被独立地选择，并且其中：X12为K或R；X13为D或S；且X14为M或L；(2)SEQIDNO:13(AASDLES)；以及(3)SEQIDNO:67(QQSX15X16X17PFT)其中：X15、X16及X17被独立地选择，并且其中：X15为H或Y；X16为E或S；且X17为D或T。7.如权利要求1-6中任一项所述的免疫缀合物，其中所述轻链可变(VL)结构域包含SEQIDNO:53的氨基酸序列：其中：X12、X13、X14、X15、X16及X17被独立地选择，且其中：X12为K或R；X13为D或S；X14为M或L；X15为H或Y；X16为E或S；且X17为D或T。8.如权利要求7所述的免疫缀合物，其中MAB-A的所述优化变体的所述轻链可变(VL)结构域选自由以下组成的组：(1)hMAB-AVL(1)(SEQIDNO:54)；(2)hMAB-AVL(2)(SEQIDNO:55)；(3)hMAB-AVL(3)(SEQIDNO:56)；(4)hMAB-AVL(4)(SEQIDNO:57)；(5)hMAB-AVL(2A)(SEQIDNO:20)。9.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述CDRH1结构域包含氨基酸序列SYWMH(SEQIDNO:8)，所述CDRH2结构域包含氨基酸序列EIIPIFGHTNYNEKFKS(SEQIDNO:35)，并且所述CDRH3结构域包含氨基酸序列GGYYYYPRQGFLDY(SEQIDNO:45)。10.如权利要求1或9中任一项所述的免疫缀合物，其中所述CDRL1结构域包含氨基酸序列KASQSVDYSGDSYMN(SEQIDNO:62)，所述CDRL2结构域包含氨基酸序列AASDLES(SEQIDNO:13)，并且所述CDRL3结构域包含氨基酸序列QQSHEDPFT(SEQIDNO:14)。11.如权利要求9或10中任一项所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含：(A)hMAB-A(2I.2)的重链可变(VH)结构域(SEQIDNO:28)；或(B)hMAB-A(2I.2)的轻链可变(VL)结构域(SEQIDNO:55)；或(C)hMAB-A(2I.2)的重链可变(VH)结构域(SEQIDNO:28)和hMAB-A(2I.2)的轻链可变(VL)结构域(SEQIDNO:55)。12.如权利要求1-11中任一项所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含Fc区。13.如权利要求12所述的免疫缀合物，其中所述Fc区为包含以下的变体Fc区：(a)降低所述变体Fc区对FcγR的亲和力的一个或多个氨基酸修饰；和/或(b)引入半胱氨酸残基的一个或多个氨基酸修饰。14.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中降低所述变体Fc区对FcγR的亲和力的所述一个或多个氨基酸修饰包含：(A)L234A；(B)L235A；或(C)L234A和L235A；其中所述编号为如Kabat中的EU索引的编号。15.如权利要求13或14中任一项所述的免疫缀合物，其中引入半胱氨酸残基的所述一个或多个氨基酸修饰包含S442C，其中所述编号为如Kabat中的EU索引的编号。16.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含特异性结合至人ADAM9和cynoADAM9的人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段，其中所述人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段缀合至所述药理试剂。17.如权利要求16所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含具有选自由以下组成的组的序列的CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域和CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域：(a)分别为SEQIDNO:8、35及10和SEQIDNO:62、13、14；(b)分别为SEQIDNO:8、35及10和SEQIDNO:63、13、14；(c)分别为SEQIDNO:8、36及10和SEQIDNO:63、13、14；及(d)分别为SEQIDNO:34、36及10和SEQIDNO:64、13、65。18.如权利要求16或17所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，所述重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)具有与选自由以下组成的组的序列至少90％、至少95％或至少99％同一的序列：(a)分别为SEQIDNO:17和SEQIDNO:55；(b)分别为SEQIDNO:17和SEQIDNO:56；(c)分别为SEQIDNO:18和SEQIDNO:56；及(d)分别为SEQIDNO:19和SEQIDNO:57。19.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，所述重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)具有选自由以下组成的组的序列：(a)分别为SEQIDNO:17和SEQIDNO:55；(b)分别为SEQIDNO:17和SEQIDNO:56；(c)分别为SEQIDNO:18和SEQIDNO:56；及(d)分别为SEQIDNO:19和SEQIDNO:57。20.如权利要求16所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段被优化成与嵌合或鼠亲代抗体相比具有至少增强100倍的cynoADAM9结合亲和力并保留与人ADAM9的高亲和力结合。21.如权利要求20所述的免疫缀合物，其中所述抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含具有选自由以下组成的组的序列的CDRH1结构域、CDRH2结构域及CDRH3结构域和CDRL1结构域、CDRL2结构域及CDRL3结构域：(a)分别为SEQIDNO:8、35及37和SEQIDNO:62、13、14；(b)分别为SEQIDNO:8、35及38和SEQIDNO:62、13、14；(c)分别为SEQIDNO:8、35及39和SEQIDNO:62、13、14；(d)分别为SEQIDNO:8、35及40和SEQIDNO:62、13、14；(e)分别为SEQIDNO:8、35及41和SEQIDNO:62、13、14；(f)分别为SEQIDNO:8、35及42和SEQIDNO:62、13、14；(g)分别为SEQIDNO:8、35及43和SEQIDNO:62、13、14；(h)分别为SEQIDNO:8、35及44和SEQIDNO:62、13、14；(i)分别为SEQIDNO:8、35及45和SEQIDNO:62、13、14；及(j)分别为SEQIDNO:8、35及46和SEQIDNO:62、13、14。22.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，所述重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)具有与选自由以下组成的组的序列至少90％、至少95％或至少99％同一的序列：(a)分别为SEQIDNO:20和SEQIDNO:55；(b)分别为SEQIDNO:21和SEQIDNO:55；(c)分别为SEQIDNO:22和SEQIDNO:55；(d)分别为SEQIDNO:23和SEQIDNO:55；(e)分别为SEQIDNO:24和SEQIDNO:55；(f)分别为SEQIDNO:25和SEQIDNO:55；(g)分别为SEQIDNO:26和SEQIDNO:55；(h)分别为SEQIDNO:27和SEQIDNO:55；(i)分别为SEQIDNO:28和SEQIDNO:55；及(j)分别为SEQIDNO:29和SEQIDNO:55。23.如权利要求22所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，所述重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)具有选自由以下组成的组的序列：(a)分别为SEQIDNO:20和SEQIDNO:55；(b)分别为SEQIDNO:21和SEQIDNO:55；(c)分别为SEQIDNO:22和SEQIDNO:55；(d)分别为SEQIDNO:23和SEQIDNO:55；(e)分别为SEQIDNO:24和SEQIDNO:55；(f)分别为SEQIDNO:25和SEQIDNO:55；(g)分别为SEQIDNO:26和SEQIDNO:55；(h)分别为SEQIDNO:27和SEQIDNO:55；(i)分别为SEQIDNO:28和SEQIDNO:55；及(j)分别为SEQIDNO:29和SEQIDNO:55。24.如权利要求16-23中任一项所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体为包含Fc区的全长抗体。25.如权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体包含具有选自由以下组成的组的序列的重链和轻链：(a)分别为SEQIDNO:50和SEQIDNO:68；(b)分别为SEQIDNO:51和SEQIDNO:68；及(c)分别为SEQIDNO:52和SEQIDNO:68。26.如权利要求16-25中任一项所述的免疫缀合物，其中所述Fc区为包含以下的变体Fc区：(a)降低所述变体Fc区对FcγR的亲和力的一个或多个氨基酸修饰，其选自由以下组成的组：L234A、L235A、及L234A和L235A；和/或(b)在S442处引入半胱氨酸残基的氨基酸修饰，其中所述编号为如Kabat中的EU索引的编号；和/或(c)延长针对FcRn的变体Fc区的半衰期的一个或多个氨基酸取代，其选自由以下组成的组：M252Y、S254T、及T256E。27.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中所述人源化抗ADAM9抗体包含具有选自由以下组成的组的序列的重链和轻链：(a)分别为SEQIDNO:141和SEQIDNO:68；(b)分别为SEQIDNO:142和SEQIDNO:68；(c)分别为SEQIDNO:143和SEQIDNO:68；(d)分别为SEQIDNO:151和SEQIDNO:68；(e)分别为SEQIDNO:152和SEQIDNO:68；(f)分别为SEQIDNO:153和SEQIDNO:68；及(g)分别为SEQIDNO:154和SEQIDNO:68。28.如权利要求27所述的免疫缀合物，其中SEQIDNO:141、SEQIDNO:142、SEQIDNO:143、SEQIDNO:151、SEQIDNO:152、SEQIDNO:153或SEQIDNO:154中的X为赖氨酸。29.如权利要求27所述的免疫缀合物，其中SEQIDNO:141、SEQIDNO:142、SEQIDNO:143、SEQIDNO:151、SEQIDNO:152、SEQIDNO:153或SEQIDNO:154中的X不存在。30.如权利要求1-14及16-29中任一项所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物由下式表示：其中：CBA为如权利要求1-14及16-29中任一项所述的抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段，其通过赖氨酸残基共价连接到CyL1；WL为1至20的整数；且CyL1由下式：或其药学上可接受的盐表示，其中：N与C之间的双线表示单键或双键，条件是，当它为双键时，X不存在，且Y为-H或(C1-C4)烷基；而当它为单键时，X为-H或胺保护部分，且Y为-OH或-SO3H或其药学上可接受的盐；W'为-NRe'，Re'为-(CH2-CH2-O)n-Rk；n为2至6的整数；Rk为-H或-Me；Rx3为(C1-C6)烷基；L'由下式表示：-NR5-P-C(＝O)-(CRaRb)m-C(＝O)-(B1')；或-NR5-P-C(＝O)-(CRaRb)m-S-Zs1-(B2')；R5为-H或(C1-C3)烷基；P为氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽；Ra和Rb在每次出现时各自独立地为-H、(C1-C3)烷基、或带电取代基或可离子化基团Q；m为1至6的整数；且Zs1选自下式中的任一个：其中q为1至5的整数。31.如权利要求30所述的免疫缀合物，其中Ra和Rb都为H；且R5为H或Me。32.如权利要求30或31所述的免疫缀合物，其中P为含有2至5个氨基酸残基的肽。33.如权利要求30-32中任一项所述的免疫缀合物，其中P选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:144)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:145)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:146)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met、Met-Ala、Gln-Val、Asn-Ala、Gln-Phe及Gln-Ala。34.如权利要求33所述的免疫缀合物，其中P为Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。35.如权利要求30-34中任一项所述的免疫缀合物，其中Q为-SO3H或其药学上可接受的盐。36.如权利要求30所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物由下式：或其药学上可接受的盐表示，其中WL为1至10的整数；N与C之间的双线表示单键或双键，条件是，当它为双键时，X不存在，且Y为-H；而当它为单键时，X为-H，且Y为-OH或-SO3H或其药学上可接受的盐。37.如权利要求1-14及16-29中任一项所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物由下式表示：其中：CBA为如权利要求1-14及16-29中任一项所述的抗ADAM9抗体或其ADAM9结合片段，其通过赖氨酸残基共价连接到CyL2；WL为1至20的整数；...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·W·希克斯，N·C·尤德，B·巴拉特，E·邦维尼，G·迪德里克，L·S·约翰逊，D·卢，J·A·斯克里布纳，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，宏基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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