基于HDAC抑制剂的抗体药物缀合物(ADC)和在疗法中的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的基于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)的抗体药物缀合物，特别是与针对ErbB1、ErbB2、ErbB3受体的抗体缀合的抗体药物缀合物，涉及包含所述抗体的药物组合物，以及它们在治疗癌症或肿瘤以及其中调节一种或多种组蛋白脱乙酰基酶同种型可以有效用于治疗干预的其他疾病中的用途。

Antibody drug conjugate (ADC) based on HDAC inhibitors and its application in therapy

The invention relates to novel antibody drug conjugates based on histone deacetylase inhibitors (HDACi), in particular antibody drug conjugates conjugated to antibodies against ErbB1, ErbB2 and ErbB3 receptors, involving pharmaceutical compositions containing the antibodies, as well as in the treatment of cancer or tumors and in regulating one or more histone deacetylase isotypes, which can be effectively used for treatment. Use in other diseases of therapeutic intervention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于HDAC抑制剂的抗体药物缀合物(ADC)和在疗法中的用途
本专利技术涉及新的基于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)的抗体药物缀合物，其用于治疗增殖性疾病。本专利技术特别涉及包含针对ErbB1、ErbB2、ErbB3受体或相关分子靶标的抗体的抗体-药物-缀合物。本专利技术还提供了抗体-药物-缀合物所包含的新的HDAC抑制剂药物。此外，本专利技术涉及ADC药物组合物及其在治疗癌症或肿瘤以及其中调节一种或多种组蛋白脱乙酰基酶同种型可以有效用于治疗干预的其他疾病中的用途。专利技术背景医学研究集中于治疗癌症、神经障碍、炎症性疾病和病毒感染的个性化医疗。当今，关于遗传变异与人类疾病之间联系的知识可以更好地理解它们的病因。表观遗传畸变可通过表观遗传调节蛋白的功能获得或丧失而促成上述人类疾病的发生和发展(Berdasco,2013HumGenet132:359-83)，因为人类细胞中超过1,750种蛋白质可以通过乙酰化和脱乙酰化在赖氨酸残基上进行翻译后修饰(Choudhary2009Science325:834-40)。脱乙酰酶不仅被认为是治疗与癌症相关的异常脱乙酰化、而且也被认为是各种其他疾病如神经系统疾病、炎症、病毒感染和心血管疾病的有价值的靶标(Minucci2006NatureRevCancer6:38-51；Glozak2007Oncogene26:5420-32；Zhang2015MedResRev35:63-84；Dinarello2010MolMed17:333-52)。迄今为止，只有极少的HDACi被FDA批准：伏林司他(Merck)用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(Duvic2007Blood109:31-39)；罗米地新(Celgene)用于治疗CTCL和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(VanderMolen2011JAntibiot(Tokyo)64:525-531)，且贝林司他(SpectrumPharmaceuticals)用于治疗PTCL(West2014JClinInvest124:30-39)。2015年初，口服帕比司他(Novartis)已获FDA批准，作为患有复发性多发性骨髓瘤的患者的硼替佐米和地塞米松的联合疗法(Garnock-JonesKP(2015)Drugs.75:695-704)。此外，在2015年1月，中国FDA批准了口服可利用的小分子苯甲酰胺HDAC1、2、3和10抑制剂，西达本胺(chidamide)(ShenzhenChipscreenBiosciences(专利技术人)授权给HUYABioscience)用于治疗结直肠癌和肺癌，以及治疗复发或难治性PTCL(RuolanGu,(2015)JournalofChromatographyB,1000:181–186)。HDAC抑制剂(HDACi)主要作为抗癌剂进行研究，但有越来越多的文献认为HDAC酶在其他疾病中起着至关重要的作用，如神经系统疾病，炎症过程和病毒感染(Dinarello2010Cell140:935-950；Gray2011Epigenomics3:431-450；Giannini2012FutureMedChem4:1439-60)。WO2015/157595描述了半胱氨酸改造的抗体和异源部分的缀合物。在异源部分中，举出了药物，在药物中，存在组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)。ChoiS等人在JControl.Release152,增刊1,2011,e9-e10a中描述了通过PLGA纳米粒的与CD7抗体的通用HDACi缀合物。该缀合物能够将HDAC抑制剂递送至人T细胞的一些卵巢CD7受体。该文献未报道任何具体的缀合物。BattistuzziG等人在CurrentBioacticeCompounds12,2016,282-288中描述了合成HDAC抑制剂的四个步骤，所述HDAC抑制剂为硫醇衍生物。该文献未报道有关使用该化合物获取其他药物化合物的任何信息。AiT.等人在CurrentMedChem2012,19,475中报道了HDACi在抗癌及其协同作用中的用途。它报道了HDAC抑制剂衍生物与叶酸、维甲酸、基于铂的药物、蛋白激酶抑制剂和肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂。WestA.C.等人在Oncoimmunology1,2012,376中报道了HDAC抑制剂与免疫刺激抗体的组合作为抗肿瘤药物的用途。特别地，尤其是在晚期，在肿瘤细胞中的侵袭性恶性肿瘤中发现了HDAC1、2和3，主要是核，且它们与较差的存活率相关(Gryder2012FutureMedChem4:505-24)；HDAC6在胞质中的原代细胞定位调节乙酰化状态，从而调节微管蛋白、HSP90和其他核外蛋白的功能，由此启示其牵涉去除细胞中错误折叠的蛋白质、细胞运动和癌转移潜能(Clawson2016AnnTranslMed4:287)。HDAC同种型(2,3,6,9,10)也牵涉慢性肠道炎症，因此HDAC抑制剂除了肿瘤细胞的凋亡诱导外，还可用于炎症性肠病(Felice2015AlimentPharmacolTher41:26-38)。近期，一种新的基于硫醇的强效泛-HDACi(Giannini2014JMedChem57:8358-77)已被报道，其中一种有效的HDAC抑制剂ST7612AA1被选为药物候选物，其特征在于对人体实体和血液系统恶性肿瘤的广谱活性。ST7612AA1表现出抑制几种肿瘤生长的特性，例如Ras-突变结肠癌，即一组强烈增殖的去分化结肠癌，它们与患者存活率降低有关；具有野生型EGFR(和突变型KRAS)和T790EGFR突变的非小细胞肺肿瘤；具有PTEN低水平和ErbB1和ErbB2超表达的卵巢或没有PTEN的卵巢癌；由缺乏雌激素受体、孕酮受体和ErbB2定义的三阴性乳腺癌(TNBC)；急性髓性白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤。此外，ST7612AA1显示调节参与免疫反应和关键致病途径如NF-κB途径和上皮-间质转化(EMT)的一些转录物，由此表明不仅在癌症中而且在炎症性疾病中都表现出相关的意义(Vesci2015OncoTarget20:5735-48)。ST7612AA1的作用针对肿瘤细胞的核和细胞质HDAC同种型发挥作用，导致e-钙粘蛋白、角蛋白和其他典型上皮标志物的转录增加，并且同时下调波形蛋白和与间质表型相关的其他基因。这些数据启示，使用ST7612AA1治疗可能导致有利于细胞分化的“钙粘蛋白转换”和上皮-间质-转化(EMT)过程的逆转。细胞转分化和去分化的能力通过EMT过程在侵袭和转移中起关键作用，并且分化可以用作治疗有效性的另外的预后和预测指标。通过抑制HDAC6，ST7612AA1还能够靶向非组蛋白HDAC底物，例如TP53、α-微管蛋白或参与DNA损伤信号传导、转录因子结合、分子稳态和DNA修复过程的热休克蛋白90(HSP90)。经证实，ST7612AA1能够诱导HIV再激活，这对于旨在根除病毒储库的新疗法可能是有用的(Badia2015AntiviralR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的抗体-药物-缀合物/nD-(CU)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170327 EP 17163065.01.式(I)的抗体-药物-缀合物
D-(CU)m-(S1)n-L-(S2)o-(CG)p-Ab
(式I)
或其药学上可接受的盐，其中
D为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药物，其选自基于硫醇的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或基于苯甲酰胺的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，
CU为连接单元，其可以不存在或选自：



S1为间隔基且可以不存在或为



L为连接基，其选自(CH2)q-CO、NH-(CH2)r-(PEG)s-(CH2)w-CO、NH-CO-(CH2)r-(PEG)s-X-(CH2)w-CO，其中X可以不存在、为NH或O，q为2-8的整数，r可以不存在或为1-4的整数，s可以不存在或为1-6的整数，且w可以不存在或为1或2的整数，
S2为间隔基且可以不存在或为



CG为缀合至抗体的半胱氨酸硫醇或赖氨酸氨基后形成的连接基团，其可以不存在或为如下部分之一：



其中y为0-8的整数
Ab为抗体或其抗原结合片段，且
m、n、o和p表示0或1的整数。


2.权利要求1的抗体-药物-缀合物，其中连接基L为选自如下的部分：



其中n为2-5的整数。


3.权利要求1的抗体-药物-缀合物，其中所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药物和包含式I的D-(CU)m-(S1)n-L-(S2)O-(CG)’p-结构的有效负载为选自以下的化合物：











4.权利要求3的抗体-药物-缀合物，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药物为基于硫醇的抑制剂ST7464AA1，其具有下式



且所述有效负载为下表中显示的化合物：





...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·韦希，R·德桑蒂斯，F·M·米拉佐，G·詹尼尼，M·塔迪，V·法尔托尼，E·佩特里奇，
申请(专利权)人：阿尔法西格玛有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT