本发明专利技术涉及治疗胃食管反流的口服组合物。本发明专利技术描述了用于治疗和预防胃食管反流的包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油的粘膜粘附组合物。还描述了制备此类组合物的方法，用于其施用的剂型和包含其的药盒。
【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术描述了包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油的粘膜粘附组合物，其用于治疗和预防胃食管反流。本专利技术还描述了制备此类组合物的方法，其施用剂型和包含此类组合物的药盒。背景胃食管反流病(gerd)是一种非常常见的障碍，其发生伴随其主要症状即胃灼热，由于胃内容物进入食管，在此会刺激粘膜，引起疼痛和不适达几分钟或几小时。胃灼热可能是由许多因素引起的，例如饮食习惯、不同种类的食物、怀孕和药物的副作用。此外，压力增加了对酸的敏感性，并且超重或肥胖个体中的脂肪聚积增加了腹部压力，有利于胃内容物进入食管。尽管gerd的最常见症状是胃灼热和/或酸反流、胸骨后疼痛和口中酸味，但是gerd常常与其它临床表现有关，例如球状(globus)感觉、非阻塞性吞咽困难、胸痛、慢性咳嗽、打嗝、消化不良或嗳气[frye jw等人,gastroenterol clin north am 2008；37:845-858]。尽管基于证据的共识包括咳嗽、刺激性咳嗽、声音嘶哑、喉炎、哮喘和牙腐蚀等非典型表现，但其它非典型症状也很常见，对gerd患者有显著影响[cho ys等人，am jgastroenterol 2005；100:747-753]。由于大多数gerd患者在内窥镜检查中未见腐蚀，因此gerd进一步分为腐蚀性反流病(erd)和非腐蚀性反流病(nerd)[vakil n等人，am jgastroenterol 2006；101:1900-1920]。显然，nerd并不是gerd的更温和形式，因为已经证明了对生活质量的类似影响，而与是否存在粘膜损伤无关[kulig m等人，alimentpharmacol ther 2003；18:767-776]。据报道，在欧洲的多中心研究中，erd患者的非典型症状比nerd稍大[jaspersen d等人，aliment pharmacol ther 2003；17:1515-1520]。在韩国进行的一项基于人群的研究已经证实，典型的反流症状(即胃灼热和反流、胸骨后疼痛和口中酸味)与非典型症状显著相关。令人感兴趣的是，在具有非典型症状的患者中发现的典型gerd症状的发生频率要高于没有任何非典型症状的患者[chin-hsun yi等人，j neurogastroenterol motil,2012；18:278-283]。质子泵抑制剂(ppi)代表了针对胃食管反流病的首选药物治疗，因为它们能够为食管损伤包括溃疡提供80-85％的治愈率。然而，ppi并不能解决并发症的发生，并且患者经常继续报告会降低他们生活质量的症状和问题。同样，非腐蚀性反流患者在用ppi治疗后表现出缓解降低，并且katz p.o.等人在alim pharm ther 2006,23(suppl 2),9-22中，报告了这些患者中只有20％可以治疗恢复，但他们大多数在6个月内复发。最近的研究表明，在nerd患者中，不仅酸反流，而且非酸反流也会诱导组织病理学改变。例如，与食管上皮相邻的细胞之间的细胞间空间的扩张代表一种特征，该特征已成为诊断微观食管炎的指标。增大的细胞间空间导致通透性增加，有利于氢离子和其它物质的渗透，即胃蛋白酶和胆汁进入食管粘膜下层，到达神经纤维。这些纤维的刺激产生胃灼热的特征症状。几项研究表明，酸反流和十二指肠-胃反流可能在损伤形成中发挥协同作用。此外，胃蛋白酶在gerd食管外表现的发病机理中起作用。市场上有几种用于治疗胃食管反流的药物和医疗装置，其中含有硫酸软骨素和藻酸盐。硫酸软骨素(cs)是存在于细胞外基质中的天然糖胺聚糖。它是由葡萄糖醛酸和半乳糖胺的重复二糖单元组成的线性杂多糖，其通常在半乳糖胺的c-4和/或c-6处被硫酸化。从动物粘膜中提取的天然硫酸软骨素的分子量通常为10,000至50,000道尔顿。cs为软骨提供弹性，控制软骨的抵抗力，并且保护上皮免受酸攻击，以及保护尿道上皮免受钾攻击。在其中硫酸软骨素浓度低的病理(例如胃炎或间质性膀胱炎)中，施用基于硫酸软骨素的产品有助于减轻由反流引起的症状并且减轻炎症。藻酸盐从藻细胞壁中提取出来，看起来像树胶，并且摄入藻酸钠形成的混悬液与胃中存在的盐酸反应，在门(cardias)水平形成保护膜。藻酸钠的胶化结构的特征在于中性ph值，漂浮在胃中食物上方，防止胃食管反流。市售的产品中包含藻酸盐和碳酸氢钠。对应于us2014/0107064的ep 2296670 b1描述了透明质酸和硫酸软骨素与生物粘附剂的组合，其用于预防或治疗食管炎。生物粘附剂选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮的聚合物和纤维素衍生物。ep 2435021 b1描述了含有透明质酸、硫酸软骨素和氢氧化铝的组合物在治疗胃病例如胃炎和十二指肠内皮损伤中的用途。us 7,504,387描述了含有透明质酸和硫酸软骨素的溶液在治疗间质性膀胱炎中的用途。ep 1173218 b1和ep 1614431 b1描述了包含藻酸盐和两种树胶的组合物的用途。在黄原胶和角叉菜胶之间选择的第一胶，以及在半乳甘露聚糖和葡甘露聚糖之间选择的第二胶。这些组合物的特征在于高生物粘附性，并且能够粘附至食管壁，但是它们具有高粘度值。由于它们的高粘度，该组合物难以制备并且不易被患者接受。对应于us2013/0183325的ep 1898876 b1描述了含有甘油和木糖葡聚糖的粘膜粘附剂组合物，其适合应用于人粘膜，用作保湿剂和软化剂或用作局部和/或全身使用的药物释放系统。us2006/292184公开了用于治疗和预防胃食管反流的包含甘油的粘膜粘附组合物。术语木糖葡聚糖是指在高等植物的细胞壁中在结构上与纤维素相关并且在内部与其关联的一类多糖。它们也是植物种子的主要组分之一，可能具有能量储备功能，所述植物种子例如酸豆(tamarindus indica)(原产于印度和东南亚)，荚髓苏木(detariumsenegalense)和缅茄(afzelia africana)(广泛分布于中非和东非)，孪叶豆(hymenaeacourbaril)(广泛分布于中美和南美)。木糖葡聚糖的特征在于主链(1,4)-β-d-葡聚糖被侧链α-d-吡喃木糖和β-d-吡喃半乳糖基-(1,2)-α-d-吡喃木糖取代，通过α(1,6)与葡聚糖残基键合。在不同物种的木糖葡聚糖中，侧链中残基的分布是不同的。ep 1898876 b1的组合物包含在水溶液中浓度为0.05至5重量％的纯化木糖葡聚糖和浓度为10至70重量％的甘油。该文献既不涉及胃肠粘膜，也不涉及与食管反流相关的病理学的治疗。因此，需要有效的组合物用于治疗胃食管反流，该组合物能够为胃反流的侵袭性组分(含有酸和胃蛋白酶)提供屏障和/或粘合剂，并且确保对食管粘膜的损伤和溃疡的有效治疗，以及提供对由放射疗法或放射-化学疗法诱导的食管炎的症状缓解。此外，将含有天然和有效的用于治疗食管反流的活性剂的组合物单独或与具有良好患者依从性的其它药物组合是有用的。另外，使组合物维持效果并且减少不良事件的风险是有用的。专利技术概述本专利技术的目的是提供用于治疗和预防胃食管反流的粘膜粘附药物组合物，其包含硫酸软骨素、木糖葡聚糖和甘油。用于本专利技术用途的组合物包含相对于最终组合物的体积，浓度范围为0.5至5％(w/v)的硫酸软骨素，浓度范围为0.0本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.粘膜粘附组合物，其包含相对于最终组合物体积，浓度为1至5％(w/v)的硫酸软骨素、浓度为0.1至1％(w/v)的木糖葡聚糖、浓度为10至50％(w/v)的甘油、浓度为0.1至3.0％(w/v)的至少一种增稠剂，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的组合物，其包含相对于最终组合物体积，浓度为3％(w/v)的硫酸软骨素、浓度为0.4％(w/v)的木糖葡聚糖、浓度为20％(w/v)的甘油、浓度为0.1至3.0％(w/v)的至少一种增稠剂，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中组合物还包含防腐剂或甜味剂或矫味剂或缓冲剂或它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种增稠剂选自纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉。
5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于木糖葡聚糖是纯化的木糖葡聚糖。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其为单位剂型或糖浆剂，用于口服施用。
7.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其特征在于，当进行0至1.5s-1的剪切率时，其粘度值为1至15Pa·s，并且当进行高于1.5s-1的剪切率时，粘度低于1.5Pa·s。
8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其特征在于其pH值为4.5-6.5。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其用于制备用于口服施用的药物产品或医疗装置。
10.根据权利要求1-9中任一项的组合物，其中组合物每天施用两次，优选每天施用三次。
11.根据权利要求1-10中任一项的组合物在制备用于治疗或预防胃食管反流的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中胃食管反流是腐蚀性或非腐蚀性类型，并且引起选自食管炎、十二指肠内皮损伤、腐蚀、溃疡和胃炎的病理。
13.根据权利要求11的用途，其中胃食管反流是非腐蚀性胃食管反流病。
14.药盒，其包含根据权利要求1-10中任一项的组合物，其为适于口服施用的单位剂量囊剂或小瓶的形式，用于单位剂量或多剂量。
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【技术特征摘要】
1.粘膜粘附组合物，其包含相对于最终组合物体积，浓度为1至5％(w/v)的硫酸软骨素、浓度为0.1至1％(w/v)的木糖葡聚糖、浓度为10至50％(w/v)的甘油、浓度为0.1至3.0％(w/v)的至少一种增稠剂，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的组合物，其包含相对于最终组合物体积，浓度为3％(w/v)的硫酸软骨素、浓度为0.4％(w/v)的木糖葡聚糖、浓度为20％(w/v)的甘油、浓度为0.1至3.0％(w/v)的至少一种增稠剂，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中组合物还包含防腐剂或甜味剂或矫味剂或缓冲剂或它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种增稠剂选自纤维素衍生物、黄原胶、阿拉伯胶、淀粉。
5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其特征在于木糖葡聚糖是纯化的木糖葡聚糖。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其为单位剂型或糖浆剂，用于口服施用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：P·马费伊，M·马斯卡尼，G·C·维斯科米，
申请(专利权)人：阿尔法西格玛有限公司，
类型：发明
国别省市：
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