包含甲基叶酸的组合物制造技术

本发明专利技术描述了一种药物和/或营养组合物，其包含颗粒形式的甲基叶酸以及肉碱衍生物盐、药学上可接受的赋形剂和任选的其它药物或营养活性成分。该组合物可用于口服施用。本发明专利技术还涉及获得包含颗粒形式的甲基叶酸的组合物的方法及其用于治疗与甲基叶酸减少相关的病症的用途，其中甲基叶酸是有用的。其中甲基叶酸是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含甲基叶酸的组合物
专利

[0001]本专利技术描述了一种药物和/或营养组合物，其包含含有甲基叶酸的颗粒以及含有肉碱衍生物盐的颗粒、药学上可接受的赋形剂和任选的其它药物或营养活性成分。该组合物可用于口服施用，优选以片剂或小药囊的形式。
[0002]本专利技术还涉及获得包含颗粒形式的甲基叶酸的组合物的方法及其用于治疗与甲基叶酸减少相关的病症的用途，其中甲基叶酸是有用的。
[0003]本领域的状态
[0004]L
‑5‑
甲基叶酸为叶酸(维生素B9)的代谢活性形式，并且即使在遗传缺陷的存在下，它也能够通过甲基的转移将高半胱氨酸转化回甲硫氨酸。
[0005]L
‑
甲基叶酸或6(S)
‑5‑
甲基四氢叶酸[6(S)
‑5‑
MTHF]为叶酸的主要生物活性非对映异构体，并且是叶酸在循环中的主要形式。它也是通过膜转运到外周组织中的形式，即通过血脑屏障。在细胞中，6(S)
‑5‑
MTHF用于高半胱氨酸的甲基化以形成甲硫氨酸和四氢叶酸(THF)。THF是用于合成胸苷
‑
DNA、嘌呤(RNA和DNA)和甲硫氨酸的碳单元的直接受体。约70％的食物叶酸和细胞叶酸由6(S)
‑5‑
MTHF组成。叶酸(叶酸的合成形式)必须经历来自亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的酶促还原以变得具有生物活性。MTHFR的遗传突变决定细胞不能将叶酸转化成6(S)
‑5‑
MTHF。D
‑
甲基叶酸或6(R)
‑5‑
甲基四氢叶酸[6(R)
‑5‑
MTHF]为叶酸的另一种非对映异构体。每天施用2.5mg或更高剂量的研究使得D
‑
甲基叶酸的血浆蛋白结合高于L
‑
甲基叶酸，导致L
‑
甲基叶酸的肾清除率显著高于D
‑
甲基叶酸。此外，D
‑
甲基叶酸储存在身体组织中，主要储存在肝脏中。D
‑
甲基叶酸不被身体代谢，并且已经推定其抑制调节酶。
[0006]叶酸在脑代谢及其代谢途径中的关键作用是已知的，并且已经注意到，抑郁症状是叶酸缺乏情况下最常见的神经精神表现之一。抑郁患者的血液中叶酸水平平均比健康对照低25％，并且低叶酸水平代表了抗抑郁剂疗法的不利结果的强易感因素(Papakostas G.I.等人,Am J Psychiatry,2012；169(12):1267
‑
74)。
[0007]其它化合物可用于治疗与抑郁和神经病相关的病症，例如肉碱或其衍生物和维生素。大多数叶酸受体存在于小肠中。
[0008]甲基叶酸也可用于治疗糖尿病和周围神经病。神经病导致手、臂、足和腿麻木和有时的疼痛和虚弱。这些神经学问题也可发生在其它器官中，包括消化道、心脏和性器官。糖尿病患者可以在任何时间发生神经病性问题，但是人的糖尿病越严重，则发生所述并发症的风险越大。
[0009]EP 2781214描述了包含无定形L
‑5‑
甲基四氢叶酸钙和作为稳定剂的半胱氨酸的制剂，其中该制剂通过包括以下步骤的方法制备：将MTHF和半胱氨酸共混并由所得共混物形成剂型。所述组合物可以包含屈螺酮和雌二醇，用作避孕药。
[0010]CN 107812195描述了一种组合物，其包含MTHF与选自维生素C及其盐、异维生素C及其盐、巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽、硫辛酸的还原物质；所述组合物还可以包含雌激素和/或孕酮用作避孕药的。
Eng.277,2020,109901中在生物聚合物的存在下通过电喷雾方法包封了MTHF。
[0025]Liu Y.等人在J.Agric.Food Chem.2013,61,1,247
‑
254中通过抗坏血酸盐微胶囊化技术解决了MTHF稳定性的问题。
[0026]有必要获得稳定的、工业规模可变的MTHF制备，其将包括在药物或营养组合物中，可通过可再现的方法获得，可用于叶酸缺乏的所有个体和甲基叶酸对其具有有益作用的所有个体。
[0027]还需要找到一种用于生产药物或营养组合物的方法，所述组合物包含L
‑5‑
甲基四氢叶酸与维持成品稳定性的其它活性成分的组合。
[0028]已经发现了、并且本专利技术的目的是，一种稳定的组合物，其包含含有甲基叶酸的颗粒、含有肉碱衍生物盐、优选乙酰L
‑
肉碱盐的颗粒以及药学上可接受的赋形剂和任选的其它天然或合成的活性成分，其已经被发现并且是本专利技术的主题。
[0029]该组合物基于最终组合物的重量计包含5
‑
40％(w/w)量的含有结晶形式的L
‑
甲基叶酸钙(MTHF)的颗粒、50
‑
90％量的含有肉碱衍生物盐、优选乙酰L
‑
肉碱盐的颗粒以及药学上可接受的赋形剂。
[0030]该组合物在25℃下稳定至少6个月，没有任何MTHF降解。
[0031]包含在最终组合物中的甲基叶酸颗粒的特征可以是，包含基于颗粒重量计2
‑
10％重量的甲基叶酸。
[0032]专利技术概述
[0033]本专利技术涉及一种固体组合物，其包含基于最终组合物的重量计5
‑
40％(w/w)量的含有结晶形式的L
‑
甲基叶酸钙(MTHF)和优选含有基于颗粒重量计3
‑
30％(w/w)的抗氧化剂或稳定剂的颗粒、基于最终组合物的重量计50
‑
90％(w/w)量的含有乙酰L
‑
肉碱盐的颗粒、以及药学上可接受的赋形剂和任选的其它药物或营养活性成分。
[0034]甲基叶酸颗粒的特征可以是，包含抗氧化剂或稳定剂，比例为1:1至1:20的甲基叶酸/抗氧化剂重量比。
[0035]本专利技术描述了一种用于制备本专利技术的组合物的方法，包括如下步骤：
[0036]a)制备包含MTHF的颗粒，该制备包括将相对于颗粒重量计3％
‑
10％(w/w)量的MTHF与3％
‑
30％、优选3％
‑
15％(w/w)量的抗氧化剂或稳定剂以及任选的50％
‑
90％(w/w)量的稀释剂和4％
‑
10％(w/w)量的粘合剂混合，然后进行干法或湿法制粒；
[0037]b)制备包含肉碱衍生物盐、优选乙酰L
‑
肉碱盐的颗粒，该制备包括将相对于颗粒重量计75
‑
90％(w/w)的肉碱衍生物盐、优选L
‑
乙酰肉碱盐酸盐和任选的5
‑
10％(w/w)的微晶纤维素和5
‑
10％(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮一起制粒；
[0038]c)将根据步骤a)获得的包含MTHF的颗粒与根据步骤b)获得的包含肉碱衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.固体组合物，包含基于最终组合物的重量计5
‑
40％(w/w)量的含有结晶形式的L
‑
甲基叶酸钙(MTHF)的颗粒和50
‑
90％(w/w)量的含有肉碱衍生物盐的颗粒以及药学上可接受的赋形剂和任选的其它药物或营养活性成分。2.根据权利要求1的组合物，其中甲基叶酸颗粒包含基于颗粒重量计3
‑
30％(w/w)量的抗氧化剂或稳定剂。3.根据权利要求1的组合物，其中MTHF颗粒包含抗氧化剂或稳定剂，比例为1:1至1:20的甲基叶酸/抗氧化剂重量比。4.根据权利要求1的组合物，其中甲基叶酸颗粒包含：
‑2‑
10％(w/w)的甲基叶酸钙；
‑3‑
30％(w/w)的抗氧化剂或稳定剂；
‑
50
‑
90％(w/w)的稀释剂；
‑4‑
10％(w/w)的粘合剂。5.根据权利要求4的组合物，其中MTHF颗粒包含：
‑2‑
8％(w/w)的甲基叶酸钙；
‑5‑
25％(w/w)的抗氧化剂或稳定剂；
‑
60
‑
90％(w/w)的稀释剂；
‑3‑
8％(w/w)的粘合剂。6.根据权利要求5的组合物，其中所述颗粒包含：
‑2‑
8％(w/w)的甲基叶酸钙；
‑5‑
25％(w/w)的柠檬酸或抗坏血酸；
‑
60
‑
90％(w/w)的玉米淀粉或微晶纤维素；
‑3‑
8％(w/w)的预胶化淀粉或羟丙基纤维素。7.根据权利要求1的组合物，其中肉碱衍生物盐为乙酰L
‑
肉碱(LAC)盐。8.根据权利要求7的组合物，其中乙酰L
‑
肉碱盐为乙酰L
‑
肉碱盐酸盐。9.根据权利要求7或8的组合物，其中所述颗粒包含基于颗粒的重量计80％
‑
90％(w/w)量的乙酰L
‑
肉碱、3
‑
10％(w/w)量的聚乙烯吡咯烷酮和3
‑
10％(w/w)量的微晶纤维素。10.根据权利要求7或8的组合物，为片剂形式，其包含：
‑5‑
40％(w/w)的MTHF颗粒；
‑
50
‑
90％(w/w)的乙酰L
‑
肉碱颗粒；
‑
0.1
‑
15％(w/w)的润滑剂；
‑
0.1
‑
5％(w/w)的助流剂；
‑0‑
10％(w/w)的稀释剂；
‑0‑
10％(w/w)的维生素；任选地用成膜包衣料包薄膜衣。11.根据权利要求9的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿尔法西格玛有限公司，
类型：发明
国别省市：