作为药物的N-取代的环胺或无环胺的季盐制造技术

一方面，本发明专利技术涉及某些季铵化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和／或预防包括人的温血动物咳嗽的药物中的用途，例如式（Ｉ）：Ｙ－Ｊ－ＥＡｎ＃＋［－］的化合物，其中Ｊ各自独立地选自式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）和（ＩＶ）之一代表的一个基团。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的
技术介绍
长时间以来，含有一种有效镇咳剂例如可待因的常用咳嗽制剂被用于减轻咳嗽症状。但是可待因有多种不良的副作用。因此，本专利技术涉及具有镇咳活性的化合物和药物组合物，以及一种通过向需要的动物给予一种有效量的本专利技术的化合物或药物组合物，治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法。本专利技术的总结本专利技术已经克服了现有技术上的难题，本专利技术提供具有镇咳活性的化合物和药物组合物，以及一种向包括人的温血动物给予这些化合物和药物组合物的方法。本专利技术涉及被发现可用于治疗和/或预防咳嗽的季铵化合物。一方面，本专利技术涉及某些季铵化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的药物中的用途。另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的方法，此方法包括向一种需要的温血动物给予某些季铵化合物。另一方面本专利技术涉及某些新的季铵化合物，它们可用于治疗和/或预防包括人的温血动物的咳嗽。另一方面本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有有效量的某些新的季铵化合物，以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。附图的简要说明附附图说明图1是一个显示用于咳嗽测定的实验仪器布置的流程图；以及附图2A和2B是一只豚鼠在接受柠檬酸气雾剂处理所表现的特异性反应期间，来源于差压传感器的扩大比例的压力变化记录。本专利技术的详细描述在此应用的下列名词的含义如下“烷基”指含有指定数目碳原子并具有一个附着点的支链或无支链烃片段。实例包括正丙基(一个C3烷基)、异丙基(也是一个C3烷基)和叔丁基(一个C4烷基)。“烷氧基烷基”指一个烷氧基取代的亚烷基。例如，甲氧乙基(CH3OCH2CH2-)和乙氧甲基(CH3CH2OCH2-)两者均是C3烷氧基烷基。“亚烷基”指一个二价基团，它是含有指定数目碳原子并具有两个附着点的支链或无支链烃片段。一个实例是丙烯(-CH2CH2CH2-)，它是一个C3亚烷基。“芳烷基”指一个亚烷基，其中一个附着点连接一个芳基。一个实例是苯甲基(C6H5CH2-)，它是一个C7芳烷基。“烷酰氧基”指一个酯取代基，其中醚氧是连接此分子的位点。实例包括丙酰氧基(CH3CH2C(O)-O-)，它是一个C3烷酰氧基；以及乙酰氧基(CH3C(O)-O)，它是一个C2烷酰氧基。“烷氧基”指一个烷基取代的O-原子，例如甲氧基(-OCH3)，它是一个C1烷氧基。“烷氧基羰基”指一个酯取代基，其中羰基碳是连接此分子的位点。实例包括乙氧基羰基(CH3CH2OC＝O)，它是一个C3烷氧基羰基；以及甲氧基羰基(CH3OC(O)-)，它是一个C2烷氧基羰基。“芳基”指具有至少一个环的芳基，该环具有一个共轭π电子系统，并且包括碳环芳基、杂环芳基(即杂芳基)和联芳基，它们均可被任意取代。本专利技术化合物一般优选碳环芳基，其中苯基和萘基是优选的碳环芳基。“环烷基”指一种环，它可以是饱和或不饱和的，并且是完全由碳原子形成的单环、二环或三环。一个实例是环戊烯基(C5H7-)，它是一个五碳不饱和环烷基。碳环”指可以是一个芳基环或环烷基环的环，两者定义如上。“硫代烷基”指一个烷基取代的硫原子，例如硫甲基(CH3S-)，它是一个C1硫代烷基。“羟烷基”指具有一个羟基(-OH)的支链或无支链烃片段。实例包括羟甲基-CH2OH，它是一个C1羟烷基)，以及1-羟基乙基(-CHOHCH3，它是一个C2羟烷基)。用于治疗的“可药用载体”在制药领域中是众所周知的，例如Mack出版公司出版的《Remingtons Pharmaceutical Sciences》(A.R.Gennaro编写，1985)中所述的那些。例如可应用生理pH值的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。防腐剂、稳定剂、染料、甚至增香剂可以用于此药物组合物中。例如可加入苯甲酸钠、山梨酸和对-羟基苯甲酸的酯用作防腐剂，同前，第1449页。另外，抗氧化剂和悬浮剂也可使用。同前。“可药用盐”指本专利技术的化合物的盐，它们来源于这些化合物与一种有机酸或无机酸的组合(酸加成盐)，或者与一种有机碱或无机碱的组合(碱加成盐)。本专利技术的化合物可以游离碱或盐的形式使用，而且这两种形式均被认为在本专利技术的范围内。本专利技术的一种化合物的“治疗有效量”将根据给药途径、接受治疗的温血动物的种类以及所考虑的特定温血动物的身体特性而定。确定此数量的这些因素以及它们之间的关系，对于医学领域中的普通医师来说，是众所周知的。可以对此数量和给药方法进行修改，以获得最佳的功效，但此数量和给药方法将根据例如体重、饮食、同时进行的药物治疗的因素、以及医学领域中普通医师所认识到的其它因素而定。在此描述的“含有一种式(I)化合物”的组合物，包括含有一种以上式(I)化合物的组合物。可用本专利技术治疗的咳嗽的病因没有特殊的限制，而且实际上可包括任何呼吸性疾病，例如慢性阻塞性肺病、肺结核、支气管炎、呼吸道恶性肿瘤、哮喘、变态反应、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、异物存在、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支气管狭窄、吸入刺激物、吸烟者咳嗽、慢性无痰性咳嗽、赘生物咳嗽、由血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗引起的咳嗽等。也可为不明原因引起的咳嗽。本专利技术描述了某些季铵化合物以及它们作为镇咳剂的用途。本专利技术涉及此发现下式(I)的季铵化合物及其可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，适用于治疗和/或预防包括人的温血动物的咳嗽。因此，第一方面，本专利技术涉及一种治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予治疗有效量的式(I)化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体Y-J-E An-(I)其中J各自独立地选自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一个基团 这样，当J代表式(II)、(III)或(IV)时，本专利技术的化合物分别由下式(V)、(VI)或(VII)表示 其中，n是0至4的整数；R、R1和E各自独立地选自-CH2-R16和一个由下式(VIII)表示的基团 其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗和／或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予治疗有效量的式（Ⅰ）化合物、或它的可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：Ｙ －Ｊ－Ｅ Ａｎ↑［－］ （Ⅰ）其中Ｊ各自独立地选自下式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）之一代表的一个基团：＊＊＊因此，当Ｊ代表式（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）时，本专利技术的化合物分别由下式（Ⅴ）、（Ⅵ）或（Ⅶ）表示：＊＊＊其中，ｎ是０至４的 整数；Ｒ、Ｒ↓［１］和Ｅ各自独立地选自－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１６］和一个由下式（Ⅷ）表示的基团：＊＊＊ （Ⅷ）其中，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［１６］、Ｒ↓［１７］和Ｒ↓［１８］各自独立地选自氢、羟基、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷氧基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］羟烷基和Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］芳烷基；ｐ是一个０至８的整数，ｑ是一个０至８的整数，而且ｒ是一个０至８的整数；Ｘ选自Ｏ（氧）、Ｓ（硫）、一个直接键和ＮＲ↓［１５］；其中Ｒ↓［１５］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］羟烷基、芳基和苯甲基；Ａ选自Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１３］碳环和选自式（Ⅸ）、（Ⅹ）、（Ⅺ）、（Ⅻ）、（ⅩⅢ）、（ⅩⅣ）、（ⅩⅤ）和（ⅩⅥ）的环状系统：＊＊＊其中Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基 、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代烷基、芳基和Ｎ（Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１４］），其中Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，而且Ｚ选自ＣＨ、ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＮＨ和Ｎ－Ｒ↓［１５］，其中当Ｚ是ＣＨ时，Ｚ可以与Ｘ直接键合；而且Ｒ↓［１５］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］羟烷基、芳基和苯甲基；Ｙ各自独立地选自氢、－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１６］和一个由下式（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：LSL乔伊，GN比特奇，CP佩吉，
申请(专利权)人：UCB法奇姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]