抗组胺的螺环化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作药物的式（Ⅰ）化合物、其前体药物、Ｎ－氧化物、加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代、甲酰基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－、由羧基或Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基取代的乙烯基或由以下基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［５］）－或Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－，其中每个Ｒ↑［３］和每个Ｒ↑［４］各独立是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［５］是氢羟基；Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）－、芳基或卤代；ｎ是１或２；－Ａ－Ｂ－代表式－Ｙ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｙ－或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－的二价基团，其中每个氢原子可独立由Ｒ↑［６］取代，其中Ｒ↑［６］是Ｃ↓［１－６］烷基、卤代、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、由羧基或Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基取代的乙烯基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、甲酰基、羧基或羟基羰基Ｃ↓［１－６］烷基；每个Ｙ各独立是式－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［７］－的二价基团，其中Ｒ↑［７］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｚ是式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨＯＨ－、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）或－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝ＮＯＨ）－的二价基团，其条件是该二价基团通过它们的－ＣＨ↓［２］－部分连接到咪唑环的氮原子上；和其中ｐ是１、２、３或４；Ｌ是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；由羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、芳基、芳氧基、氰基或Ｒ↑［８］ＨＮ－取代的Ｃ↓［１－６］烷基，其中Ｒ↑［８］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基；或Ｌ代表－Ａｌｋ－Ｙ－Ｈｅｔ↑［１］、－Ａｌｋ－ＮＨ－ＣＯ－Ｈｅｔ↑［２］或－Ａｌｋ－Ｈｅｔ↑［３］的基团，其中Ａｌｋ代表Ｃ↓［１－（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗组胺活性的螺环化合物。本专利技术进一步涉及它们作为药物的用途，它们的制备方法以及含有它们的组合物。在1997年7月10日公布的WO 97/24356中公开了4-(咪唑并-氮杂)哌啶螺环衍生物作为制备具有速激肽拮抗活性的1-(1，2-二取代的哌啶基)-4-(咪唑并-氮杂)哌啶螺环衍生物的中间体。令人惊奇的是，本专利技术的4-(咪唑并-氮杂)哌啶螺环衍生物显示出令人关注的抗组胺的活性分布。本专利技术涉及用作药物的式(I)化合物，其特征在于式(I)化合物、其前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式定义如下 (I)其中R1是氢、C1-6烷基、卤代、甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、N(R3R4)C(＝O)N(R5)-、由羧基或C1-6烷氧基羰基取代的乙烯基或由以下基团取代的C1-6烷基羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、N(R3R4)C(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)N(R5)-、C1-6烷基S(＝O)2N(R5)-或N(R3R4)C(＝O)N(R5)-；其中每个R3和每个R4独立是氢或C1-4烷基；R5是氢或羟基；R2是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、N(R3R4)C(=O)-、芳基或卤代；n是1或2；-A-B-代表下式的二价基团-Y-CH＝CH-(a-1)；-CH＝CH-Y-(a-2)；或-CH＝CH-CH＝CH- (a-3)；其中在基团(a-1)-(a-3)中，每个氢可独立由R6取代，其中R6选自C1-6烷基、卤代、羟基、C1-6烷氧基、由羧基或C1-6烷氧基羰基取代的乙烯基、羟基C1-6烷基、甲酰基、羧基和羟基羰基C1-6烷基；每个Y各独立是式-O-、-S-或-NR7的二价基团，其中R7是氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；Z是下式的二价基团-(CH2)P- (b-1)，-CH2-O- (b-4)，-CH＝CH- (b-2)，-CH2-C(＝O)- (b-5)，或-CH2-CHOH-(b-3)，-CH2-C(＝NOH)-(b-6)，其条件是二价基团(b-3)、(b-4)、(b-5)和(b-6)通过它们的-CH2-部分连接到咪唑环的氮原子上；其中p是1、2、3或4；L是氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；由一个或多个各独立选自羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芳基、芳氧基、氰基或R8HN-的取代基取代的C1-6烷基，其中R8是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基；或L代表下式的基团-AlK-Y-Het1(c-1)，-A1K-NH-CO-Het2(c-2)或-A1K-Het3(c-3)；其中AlK代表C1-4链烷二基；Y代表O、S或NH；Het1、Het2和Het3各代表每一个由一个或两个C1-4烷基取代基任选取代的呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；由甲酰基、羟基C1-4烷基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基或由一个或两个C1-4烷基的取代基任选取代的吡咯基或吡唑基；由氨基或C1-4烷基任选取代的噻二唑基或噁二唑基；每一个由C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基或卤代任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；和Het3也可代表由C1-4烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基、2-氧代-3-噁唑烷基、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基团 其中A-Z代表S-CH＝CH、S-CH2-CH2、S-CH2-CH2-CH2、CH＝CH-CH=CH或CH2-CH2-CH2-CH2；芳基是苯基或由1、2或3个各独立选自卤代、羟基、C1-4烷基、多卤化C1-4烷基、氰基、氨基羰基、C1-4烷氧基或多卤化C1-4烷氧基的取代基取代的苯基。认为式(I)化合物是新的化合物，条件是不包括5，6-二氢螺苯并氮杂-11，4’-哌啶]和其药学上可接受的加成盐，因此本专利技术也涉及以上所定义的式(I)化合物，条件是不包括5，6-二氢螺苯并氮杂-11，4’-哌啶]和其药学上可接受的加成盐。本文所使用的术语前体药物是指药理学上可接受的衍生物，例如酯类和酰胺类，如此得到的该衍生物的生物转化的产物是如式(I)化合物所定义的活性药物。作者为Goodman和Gilman的参考文献(“治疗的药理学基础”，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“药物的生物转化”，第13-15页)中对前体药物作了一般描述，结合于本文中作为参考。本文所使用的作为基团或基团一部分的C1-4烷基指直链或支链饱和的具有1-4个碳原子的烃基团，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为基团或基团一部分的C1-6烷基指直链或支链饱和的具有1-6个碳原子的烃基团，这样的基团是C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丙基、2-甲基丁基等；作为基团或基团一部分的C2-6链烯基指直链和支链的含有一个双键并具有2-6个碳原子的烃基团，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等。在前文中使用的术语(＝O)，当连接到碳原子上时形成羰基部分，当两次连接到硫原子上时形成磺酰基部分。当连接到碳原子上时，术语(＝NOH)形成羟基亚胺部分。术语卤代是氟代、氯代、溴代和碘代的统称。在上文和下文使用中，作为一个基团或基团的一部分，多卤代C1-4烷基定义为单或多卤取代的C1-4烷基，尤其是具有一个或多个氟原子的甲基，例如，二氟代甲基或三氟代甲基。在多卤代C1-4烷基定义内，当多于一个卤原子连接到烷基上时，它们可相同或不同。当任何变量(例如R3、R4等)在任何构分中出现一次以上时，每个定义是独立的。可以理解，一些式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式可含有一个或多个手性的中心并作为立体化学异构形式存在。在以上本文中所用术语“立体化学的异构形式”是指式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季胺或生理功能的衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除另外提出或说明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包括所有具有基本分子结构的非对映异构体和对映异构体以及基本游离的每一个式(I)化合物的单一的异构形式、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐或季胺，即含有少于10％、优选少于5％、更优选少于2％和最优选少于1％的其它异构体。显然，式(I)化合物的立体化学的并构形式包括在本专利技术的范围内。对于治疗的用途而言，式(I)化合物的加成盐为其中的相反离子是药学上可接受的盐类。然而，也有使用不是药学上可接受的酸和碱的盐，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐，无论是否药学上可接受都包括在本专利技术的范围内。上文中所提到的药学上可接受的酸和碱加成盐是指包括式(I)化合物可形成的具有治疗活性且无毒的酸和碱的加成盐形式。所述药学上可接受的酸加成盐可方便地用那些合适的酸处理碱形式得到。合适的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其前体药物、Ｎ－氧化物、加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代、甲酰基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－、由羧基或Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基取代的乙烯基或由以下基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ↓［１－６］）烷基 Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［５］）－或Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－； 其中每个Ｒ↑［３］和每个Ｒ↑［４］各自独立是氢或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［５］是氢或羟基； Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｎ（Ｒ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｃ（＝Ｏ）－、芳基或卤代； ｎ是１或２； －Ａ－Ｂ－代表下式的二价基团 －Ｙ－ＣＨ＝ＣＨ－ （ａ－１）； －ＣＨ＝ＣＨ－Ｙ－ （ａ－２）；或 －ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ （ａ－３）； 其中在基团（ａ－１）－（ａ－３）中，每个氢可独立由Ｒ↑［６］取代，其中Ｒ↑［６］选自Ｃ↓［１－６］烷基、卤代、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、由羧基或Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基取代的乙烯基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、甲酰基、羟基和羟基羰基Ｃ↓［１－６］烷基；每个Ｙ各独立是式－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［７］的二价基团，其中Ｒ↑［７］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基羰基； Ｚ是下式的二价基团 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ （ｂ－１）， －ＣＨ＝ＣＨ－ （ｂ－２）， －ＣＨ↓［２］－ＣＨＯＨ－ （ｂ－３）， －ＣＨ↓［２］－Ｏ－ （ｂ－４）， －ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－ （ｂ－５），或 －ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝ＮＯＨ）－ （ｂ－６）， 其条件是（ｂ－３）、（ｂ－４）、（ｂ－５）和（ｂ－６）的二价基团通过它们的－ＣＨ↓［２］－部分连接到咪唑环的氮原子上； 其中ｐ是１、２、３或４； Ｌ是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；由一个或多个各独立选自羟基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FE詹森斯，JE利内尔茨，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]