The invention discloses a conjugate of formula (I): ab \u2013 (DL)
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月8日提交的GB1702031.4的权益。
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(PBD)，其具有呈连向抗体的接头的形式的不稳定保护基团。
技术介绍
吡咯并苯并二氮杂一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)，发现于1965年(Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道了许多天然存在的PBD，并且已开发了用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston等，Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.和Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski等，J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi等，J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等，Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等，Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉...
【技术保护点】
1.一种式(I)的缀合物：/nAb–(DL)
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170208 GB 1702031.41.一种式(I)的缀合物：
Ab–(DL)p(I)
其中：
Ab是抗体或抗体的活性片段；
DL为
其中：
X选自包括以下的组：单键、-CH2-和-C2H4-；
n为1至8；
m为0或1；
R7为甲基或苯基；
当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自包括以下的组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和的脂族烷基；
(ic)C3-6饱和的环烷基；
(id)其中R21、R22和R23中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过5；
(ie)其中R25a和R25b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及
(if)其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；
当C2与C3之间存在单键时，R2为
其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或，当R26a和R26b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；
当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(iia)C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自包括以下的组的取代基取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双-氧基-C1-3亚烷基；
(iib)C1-5饱和的脂族烷基；
(iic)C3-6饱和的环烷基；
(iid)其中R31、R32和R33中的每一个独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中碳原子的总数不超过5；
(iie)其中R35a和R35b中的一个是H并且另一个选自：苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及
(iif)其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；
当C2’与C3’之间存在单键时，R12为
其中R36a和R36b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选地被选自C1-4烷基酰氨基和C1-4烷基酯的基团取代；或，当R36a和R36b中的一个是H时，另一个选自腈和C1-4烷基酯；
并且p为1至8。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为单键。
3.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为-CH2-。
4.根据权利要求1所述的缀合物，其中X为-C2H4-。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的缀合物，其中n为1至4。
6.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为1。
7.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为2。
8.根据权利要求5所述的缀合物，其中n为4。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C5-7芳基。
10.根据权利要求9所述的缀合物，其中R2为苯基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C8-10芳基。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的缀合物，其中R2携带一至三个取代基。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-苯硫基。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C1-5饱和的脂族烷基。
15.根据权利要求14所述的缀合物，其中R2为甲基、乙基或丙基。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为C3-6饱和环烷基。
17.根据权利要求16所述的缀合物，其中R2为环丙基。
18.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为下式的基团：
19.根据权利要求18所述的缀合物，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过4。
20.根据权利要求19所述的缀合物，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过3。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的缀合物，其中R21、R22和R23中的一个是H，并且其他两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
22.根据权利要求18至20中任一项所述的缀合物，其中R21、R22和R23中的两个是H，并且另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基。
23.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在双键，并且R2为下式的基团：
24.根据权利要求23所述的缀合物，其中R2为以下基团：
25.根据权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中在C2与C3之间存在...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕特丘斯·亨德里克斯·科内利斯·瓦·贝克尔，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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