异维A酸和肽的偶联物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物，以及包含该化合物的抗菌、抗炎或抗氧化药物组合物或化妆品组合物。根据本发明专利技术的具有异维A酸与肽通过共价键连接的结构的化合物表现出优异的生理活性，例如抗菌、抗炎或抗氧化作用，并且具有突出的性质，例如在水中的溶解度等，因此在包括医药、化妆品等诸多领域中可发现有用的应用。

Conjugates of isotretinoin and peptide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异维A酸和肽的偶联物
本专利技术涉及一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物以及该化合物的用途。
技术介绍
异维A酸(13-顺-维A酸)是一种主要用于治疗痤疮的口服药品，由于异维A酸抑制皮脂分泌、粉刺、痤疮细菌痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)和毛发角化过度中的所有，并且具有抗炎作用，因此异维A酸被认为是用于痤疮，尤其是非常严重的结节囊肿性痤疮的最有效的药物之一(韩国专利待审查公开No.2002-0033751)。此外，异维A酸在少数情况下用于预防或治疗某些皮肤癌，诸如鳞状细胞癌或其它癌症，并且可以用于治疗斑色鱼鳞癣和层状鱼鳞癣，而斑色鱼鳞癣和层状鱼鳞癣是致命的皮肤疾病之一。异维A酸是与维生素A相关的类视色素，其以少量天然存在于体内，并且异维A酸的异构体维A酸也是用于痤疮的治疗剂。据报道，异维A酸治疗痤疮症状的作用机制是使小毛囊上皮细胞的角质化过程正常化、在降低皮质合成的同时减少皮脂腺细胞的数量、并且减少痤疮丙酸杆菌，该痤疮丙酸杆菌为一种引起痤疮炎症的微生物。因为异维A酸是脂溶性的，所以其在水中的溶解度低，当与食物一起摄取时异维A酸的吸收增加，并且异维A酸的空腹生物利用度为约20％。据报道，口服施用后达到最高血药浓度的时间为约2小时至4小时，并且在施用后6小时时，活性代谢物4-氧-异维A酸的血药浓度高于异维A酸的血药浓度(参见文献“SKYangetal.,J.Kor.Pharm.Sci.,Vol.37,No.4,255-261,2007”)。然而，这种异维A酸的使用可能会引起副作用，例如皮肤脱落、皮炎、皮肤干燥、瘙痒和皮肤易损，这会在施用到皮肤上后引起明显的不适，因此具有敏感性皮肤的使用者在使用这种化合物时经常受到伤害。此外，因为异维A酸在水中具有低的溶解度，所以需要添加多种有机溶剂以使异维A酸溶解，这可能会增加包含异维A酸的组合物的不便性。因此，需要开发新型化合物，该化合物可改善异维A酸的上述问题，特别是在水中的低溶解度，并且该化合物可进一步增强异维A酸的生理功效。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术旨在改善常规异维A酸的上述问题，并且本专利技术的技术目的是提供一种物质，该物质与天然异维A酸单独存在的情况相比，表现出相同或更好的生理活性，同时具有优异的性质，例如在水中的溶解度。[技术方案]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物。根据本专利技术的实施方案，肽可由2个至30个、优选为5个至20个、更优选为8个至15个、更优选为10个至12个氨基酸的序列组成，但是不限于此。根据本专利技术的另一个实施方案，肽优选(但不限于)为水溶性肽。根据本专利技术的优选实施方案，优选的是，在水溶性肽中具有亲水性侧链的氨基酸的比例高达50％或以上，优选为60％或以上，更优选为70％或以上，更优选为80％或以上，更优选为90％或以上，并且最优选为100％。根据本专利技术的另一个优选实施方案，在水溶性肽中存在的具有疏水性侧链的氨基酸为5个或以下，优选为4个或以下，更优选为3个或以下，更优选为2个或以下，更优选为1个或以下，并且最优选为不含。根据本专利技术的另一个实施方案，肽可为由SEQIDNO:1的氨基酸序列组成的肽，但是不限于此。此外，本专利技术提供了包含上述化合物中任一者的抗菌、抗炎或抗氧化药物组合物。此外，本专利技术提供了包含上述化合物中任一者的抗菌、抗炎或抗氧化化妆品组合物。根据本专利技术的实施方案，化妆品组合物可具有如下剂型，例如皮肤软化剂、滋养液、滋养霜、按摩霜、精华液、眼霜、洁肤霜、洁肤泡沫、洁肤水、面膜、喷雾剂、粉剂、生发素、护发霜、洗发水、洗发香波、染发液、护发素、发胶、喷发气雾剂、润发油、溶胶-凝胶、乳液、油、蜡和气雾剂，但是不限于此。[有利效果]根据本专利技术的具有其中异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物表现出优异的生理活性，例如抗菌、抗炎或抗氧化作用，并且具有突出的性质，例如在水中的溶解度等，因此可以用于诸如医药、化妆品等的各种领域。附图说明图1为示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸在水中的溶解度的照片。图2A和2B为RT-PCR和蛋白印迹照片，其示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸对在皮脂腺细胞中表达的与皮脂形成信号通路相关的基因表达的影响。图3A和3B为RT-PCR和油红O染色照片，其示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸对3T3L1前体脂肪细胞中与脂肪生成相关的基因表达的影响。图4为RT-PCR电泳照片，其示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸对HaCaT角质形成细胞中与炎症相关的基因表达的影响。图5为电泳照片和图，其示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸对HaCaT角质形成细胞中的基质金属蛋白酶(MMP)的活性的影响。图6为示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸对皮脂腺细胞中的细胞内活性氧的含量的影响的图。图7为示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸对3T3L1前体脂肪细胞中游离甘油的释放的影响的图。图8A和8B为RT-PCR和油红O染色照片，其示出了根据本专利技术的化合物和异维A酸对3T3L1前体脂肪细胞中与脂解作用相关的基因表达的影响。具体实施方式[最佳方式]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构的化合物。异维A酸表示具有由以下化学式表示的化学结构的13-顺-维A酸：[化学式]如在本文中使用的，术语“肽”是指氨基酸通过肽键而相互连接形成的线性分子。可根据本领域已知的常规生物或化学合成方法制备肽，特别是固相合成技术(参见文献：“Merrifield,J.Amer.Chem.Soc.,85:2149-54(1963)”；“Stewartetal.,SolidPhasePeptideSynthesis,2nded.,PierceChem.Co.Rockford,111(1984)”)。肽优选用于增加异维A酸的水溶性，并且在该方面，肽优选为(但不限于)水溶性肽。根据本专利技术的一个实施方案，肽可由2个至30个、优选为5个至20个、更优选为8个至15个、更优选为10个至12个氨基酸的序列组成。根据本专利技术的优选实施方案，优选的是，所述肽中具有亲水性侧链的氨基酸的比例高达50％或以上，优选为60％或以上，更优选为70％或以上，更优选为80％或以上，更优选为90％或以上，并且最优选为100％。另一方面，优选的是，所述肽中具有疏水性侧链的氨基酸的比例低至小于50％，优选为40％或以下，更优选为30％或以下，更优选为20％或以下，更优选为10％或以下，并且最优选为0％。如在本文中使用的术语“具有亲水性侧链的氨基酸”代表(但不限于)精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)、硒代半胱氨酸(Se本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，该化合物具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170511 KR 10-2017-00588661.一种化合物，该化合物具有异维A酸和肽通过共价键相互连接的结构。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述肽由2个至30个氨基酸的序列组成。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述肽由8个至15个氨基酸的序列组成。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述肽为水溶性肽。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中在所述水溶性肽中具有亲水性侧链的氨基酸的比例为50％或以上。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中在所述水溶性肽中具有亲水性侧链的氨基酸的比例为70％或以上。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中在所述水溶性肽中具有亲水性侧链的氨基酸的比例为90％或以上。


8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述具有亲水性侧链的氨基酸选自由精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)、硒代半胱氨酸(Sec)、甘氨酸(Gly)和脯氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑镕池，金银美，
申请(专利权)人：凯尔格恩有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR