One aspect of the invention provides a compound in which a functional group capable of binding to a globin Fc region or a physiologically active polypeptide is introduced to one end of a non peptide polymer, and a functional group capable of a click response is introduced to the other end of a non peptide polymer; a polypeptide conjugate, wherein a physiologically active polypeptide binds to one end of the compound; a physiologically active polypeptide conjugate, Wherein, the physiologically active polypeptide and the Fc region of immunoglobulin are combined at both ends by using the compound as a joint; and a method for preparing the compound, the polypeptide conjugate and the physiologically active polypeptide conjugate.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非肽聚合物接头化合物、包含该接头化合物的缀合物及制备该接头化合物和缀合物的方法
本公开涉及一种非肽基聚合化合物，包括该化合物的缀合物及其制备方法。更具体地，本公开涉及可以用作接头以增加生理活性多肽的半衰期的非肽基聚合物化合物，经由该化合物作为接头与生理活性多肽连接的缀合物，以及其制备方法。
技术介绍
蛋白药物在施用于人体时具有短的血液半衰期。因此，蛋白质药物的不便之处在于，为了维持其功效需要经常施用它们。为了解决该问题，已经使用了将聚乙二醇与蛋白药物结合的聚乙二醇化来增加蛋白药物的血液半衰期。这种聚乙二醇化不仅增加了蛋白质药物的血液半衰期，而且降低了蛋白质药物的抗原性，因此聚乙二醇化被广泛用于蛋白质治疗剂中。聚乙二醇具有聚乙二醇衍生物的形式，其除了与蛋白质药物结合的官能团之外，该聚乙二醇衍生物还包括与已知可改善蛋白质药物的半衰期的免疫球蛋白Fc区结合的官能团。因此，聚乙二醇可用作连接蛋白药物和免疫球蛋白Fc区的接头(linker)。此外，作为蛋白质药物和免疫球蛋白Fc区的接头化合物，除了聚乙二醇衍生物以外，还提出了各种具有生物相容性的非肽基聚合物作为接头能够与蛋白质药物一起形成缀合物(专利文献1)。非肽基聚合物可在其两端各自独立地具有醛基、丙醛基、丁醛基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺衍生物(丙二酰亚胺琥珀酰亚胺基、羟基琥珀酰亚胺基、琥珀酰亚胺基羧甲基或琥珀酰亚胺基碳酸酯)等作为与蛋白质药物和免疫球蛋白Fc结合的官能团。然而，官能团的缺点在于，由于在与蛋白质药物结合后靶向特定氨基酸位点的反应...
【技术保护点】
1.一种化合物，其选自如下式1的化合物，其立体异构体，其溶剂化物及其药学上可接受的盐：/n[式1]/nR1-非肽基聚合物-X-R2/n在式1中，/nR1是包含选自由以下组成的组的官能团的脂族烃基：2，5-二氧杂吡咯烷基、2，5-二氧杂吡咯基、醛、马来酰亚胺、C
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170207 KR 10-2017-00169161.一种化合物，其选自如下式1的化合物，其立体异构体，其溶剂化物及其药学上可接受的盐：
[式1]
R1-非肽基聚合物-X-R2
在式1中，
R1是包含选自由以下组成的组的官能团的脂族烃基：2，5-二氧杂吡咯烷基、2，5-二氧杂吡咯基、醛、马来酰亚胺、C6-C20芳基二硫化物、C5-C20杂芳基二硫化物、乙烯基砜、硫醇、卤化乙酰胺、琥珀酰亚胺、碳酸对硝基苯酯及其衍生物；
所述非肽基聚合物选自由以下组成的组：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、右旋糖酐、聚乙烯基醚、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、脂质聚合物、壳多糖、透明质酸和多糖；
X为-(CH2)jNHCO-或-(CH2)jNHCS-，其中j为0至6的整数；
R2为-(R3)k-(Z)l-(R4)m-(CZ)p-Y-，
其中R3和R4各自独立地为C1-C6亚烷基、C6-C20亚芳基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-C20亚杂芳基，
Z是O或S，
Y是C2-C6炔基、环炔基、双环炔基、芳基环炔基、二芳基环炔基、杂环炔基或二芳基杂环炔基(其中每个环炔基具有3-8个碳原子，每个芳基具有5-8个碳原子，并且每个杂环炔基是包含3-8个碳原子和在1至3个环原子中具有选自N、O和S的杂原子的饱和环)，
k、l、m和p分别独立地是0到3的整数，但其不同时为0；并且
所述炔基、环炔基、双环炔基、芳基环炔基、二芳基环炔基、杂环炔基或二芳基杂环炔基被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、氧或卤素取代或未被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是包含醛基的C1-C6脂族烃基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自由以下组成的组：双环[6.1.0]壬炔(BCN)、二苯并环辛炔(DBCO)、二氟化环辛炔(DIFO)、DIFO2、DIFO3、二苯并环化的环辛炔(DIBO)、双芳基环辛炔酮(BARAC)、环辛炔(OCT)、无芳基环辛炔(ALO)、单氟代环辛炔(MOFO)、二甲氧基氮杂环辛炔(DIMAC)、2，3，6，7-四甲氧基-DIBO(TMDIBO)、羧甲基单苯并环辛炔(COMBO)、吡咯并环辛炔(PYRROC)、二苯并氮杂-环辛炔(DIBAC)、3，3，6，6-四甲基硫代环庚炔(TMTH)、桑德海默二炔和磺酰化DIBO(S-DIBO)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中式1是如下式1a：
[式1a]
在式1a中，
n是20至1000的整数；
j为0至6的整数；
R1是包含选自由以下组成的组的官能团的脂族烃基：2，5-二氧杂吡咯烷基、2，5-二氧杂吡咯基、醛、马来酰亚胺、C6-C20芳基二硫化物、C5-C20杂芳基二硫化物、乙烯基砜、硫醇、卤化乙酰胺、琥珀酰亚胺、碳酸对硝基苯酯及其衍生物；
R2为-(R3)k-(Z)l-(R4)m-(CZ)p-Y-，
其中R3和R4各自独立地为C1-C6亚烷基、C6-C20亚芳基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-C20亚杂芳基，
Z是O或S，
Y选自由以下组成的组：双环[6.1.0]壬炔(BCN)、二苯并环辛炔(DBCO)、二氟化环辛炔(DIFO)、DIFO2、DIFO3、二苯并环化的环辛炔(DIBO)、双芳基环辛炔酮(BARAC)、环辛炔(OCT)、无芳基环辛炔(ALO)、单氟代环辛炔(MOFO)、二甲氧基氮杂环辛炔(DIMAC)、2，3，6，7-四甲氧基-DIBO(TMDIBO)、羧甲基单苯并环辛炔(COMBO)、吡咯并环辛炔(PYRROC)、二苯并氮杂-环辛炔(DIBAC)、3，3，6，6-四甲基硫代环庚炔(TMTH)、桑德海默二炔和磺酰化DIBO(S-DIBO)，
k、l、m和p分别独立地是0到3的整数，但其不同时为0。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中式1a是以下式2a至2n中的任何一个：
[式2a]
[式2b]
[式2c]
[式2d]
[式2e]
[式2f]
[式2g]
[式2h]
[式2i]
[式2j]
[式2k]
[式2l]
[式2m]
[式2n]
在式2a至2n中，
n是20至1000的整数；
j是0至6的整数；并且
R1是包含醛基的C1-C6脂族烃基。
6.一种制备根据权利要求1-5中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：在所述非肽基聚合物的一端引入氨基(-NH2)，以及通过与所述氨基的酰胺键在所述非肽基聚合物的一端引入R2，其中，R2与权利要求1中所定义的相同；和
在引入R2的所述非肽基聚合物的另一端引入包含选自由以下组成的组的官能团的脂族烃基：2，5-二氧杂吡咯烷基、2，5-二氧杂吡咯基、醛、马来酰亚胺、C6-C20芳基二硫化物、C5-C20杂芳基二硫化物、乙烯基砜、硫醇、卤化乙酰胺、琥珀酰亚胺、碳酸对硝基苯酯及其衍生物。
7.一种生理活性多肽连接体，其中生理活性多肽通过官能团Y与权利要求1至5中任一项所述的化合物连接。
8.根据权利要求7所述的生理活性多肽连接体，其中将叠氮基引入到所述生理活性多肽中，然后通过由所述叠氮基与亚乙炔基(-C≡C-)的点击反应的环加成反应形成1，2，3-三唑。
9.根据权利要求7所述的生理活性多肽连接体，其中所述生理活性多肽连接基具有如下式3a至31的任何一个的结构式：
[式3a]
[式3b]
[式3c]
[式3d]
[式3e]
[式3f]
[式3g]
[式3h]
[式3i]
[式3j]
[式3k]
[式3l]
在式3a至3l中，
n是20至1000的整数；
j为0至6的整数；
R1是包含选自由以下组成的组的官能团的脂族烃基：2，5-二氧杂吡咯烷基、2，5-二氧杂吡咯基、醛、马来酰亚胺、C6-C20芳基二硫化物、C5-C20杂芳基二硫化物、乙烯基砜、硫醇、卤化乙酰胺、琥珀酰亚胺、碳酸对硝基苯酯及其衍生物；
R3和R4各自独立地为C1-C6亚烷基、C6-C20亚芳基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的C5-C20亚杂芳基，
Z为O或S；
k、l、m和p分别独立地是0到3的整数，但其不同时为0；并且
[氨基酸]是构成天然形式的生理活性多肽序列的氨基酸或不属于其的添加或取代的氨基酸中的任何一种。
10.根据权利要求9所述的生理活性多肽连接体，其中所述[氨基酸]是从所述生理活性多肽的天然序列的赖氨酸残基中除去ε-氨基的部分，并且式3a至31的三唑氮连接至所述赖氨酸侧链的ε碳。
11.根据权利要求7所述的生理活性多肽连接体，其中所述生理活性多肽连接基具有如下式4a至4n中的任何一个的结构式：
[式4a]
[式4b]
[式4c]
[式4d]
[式4e]
[式4f]
[式4g]
[式4h]
[式4i]
[式4j]
[式4k]
[式4l]
[式4m]
[式4n]
在式4a至4n中，
n是20至1000的整数；
j为0至6的整数；
R1是包含醛基的C1-C6的脂族烃基；和
[氨基酸]是构成天然形式的生理活性多肽序列的氨基酸或不属于其的添加或取代的氨基酸中的任何一种。
12.根据权利要求11所述的生理活性多肽连接体，其中所述[氨基酸]是从所述生理活性多肽的天然序列的赖氨酸残基中除去ε-氨基的部分，并且式4a至4n的三唑氮连接至所述赖氨酸侧链的ε碳。
13.根据权利要求7所述的生理活性多肽连接体，其中所述生理活性多肽选自由激素、细胞因子、酶、抗体、生长因子、转录调节因子、血液因子、疫苗、促胰岛素肽、神经肽、垂体激素、抗肥胖肽、抗病毒肽、生理活性的非天然肽衍生物、结构蛋白、配体蛋白和受体组成的组。
14.根据权利要求7所述的生理活性多肽连接体，其中所述生理活性多肽选自由以下组成的组：胰高血糖素、胃抑制多肽(GIP)、类爪蟾肽、胰岛素、胆囊收缩素(CCK)、胰岛淀粉样多肽、胃泌素、生长素释放肽、胃或肠中调节血糖和体重的肠促胰岛素、脂肪分泌的脂肪因子、神经肽、肌肉分泌的肽或蛋白质、血管活性肠肽、利钠肽、生长抑素、神经肽Y(NPY)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、胰高血糖素样肽2(GLP-2)、艾塞那肽-4、胃泌素调节素、成纤维细胞生长因子、血管紧张素、缓激肽、降钙素、促肾上腺皮质激素(促皮质素)、章鱼降压肽、催产素、血管加压素、促黄体生成激素、促黄体生成激素、促黄体生成激素、促卵泡激素、甲状旁腺激素、促胰液素、舍莫瑞林、人类生长激素(hGH)、生长激素释放肽、粒细胞集落刺激素因子(GCSF)、干扰素(IFN)、干扰素受体、白介素、白介素受体、白介素结合蛋白、催乳素释放肽、食欲素、甲状腺释放肽、胆囊收缩素、胃泌素抑制肽、钙调蛋白、胃释放肽、胃动素、血管活性肠肽、心房利钠肽(ANP)、B型利尿肽(BNP)、C型利尿肽(CNP)、神经激肽A、神经调节素、肾素、内皮素、角蝰毒素肽、酪啡肽、皮啡肽、强啡肽、内啡肽、脑啡肽、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体、尿...
【专利技术属性】
技术研发人员：朴嬿，金大振，郑圣烨，郑容圭，尹炫植，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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