一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法技术

本发明专利技术公开了一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法以手性双膦配体与金属铱前驱体反应原位制备配合物为催化剂，亚胺不对称加氢制备手性胺。本发明专利技术配体制备简单，催化剂用量低，操作简便，且可实现连续操作，适于大规模制备手性胺，产物的对映体过量值达80％以上，并且本发明专利技术对于精异丙甲草胺中间体的合成时2‑乙基‑6‑甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果，达到95％收率，91％对映选择性，具有很好的工业实用性。

Asymmetric hydrogenation of imines catalyzed by iridium / chiral diphosphones

The invention discloses a method for asymmetric hydrogenation of imine catalyzed by iridium / chiral biphosphonic system. The method takes the reaction of chiral biphosphonic ligand with iridium precursor to prepare complex in situ as catalyst, and asymmetric hydrogenation of imine to prepare chiral amine. The invention has the advantages of simple preparation of ligands, low amount of catalyst, simple operation and continuous operation, and is suitable for large-scale preparation of chiral amines. The enantiomeric excess value of the product is more than 80%. The invention has good results for the synthesis of 2 \u2011 ethyl \u2011 6 \u2011 methylphenylamine / catalyst (s / C) of 500000 when the intermediate of refined isopropylamine is synthesized, reaching 95% yield and 91% enantioselectivity It has good industrial practicability.

【技术实现步骤摘要】
一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法。
技术介绍
手性胺化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。近年来，通过亚胺的不对称催化氢化反应制备手性胺化合物取得了很大成功[(a)H.-U.Blaser,F.SpinderinHandbookofHomogeneousHydrogenation(Eds.:J.G.deVries,C.J.Elsevier),Wiley-VCH,Weinheim,2007,pp.1193；(b)C.Claver,E.FernandezinMordenReductionMethods(Eds.:P.Anderson,I.Munslow),Wiley-VCH,Weinheim,2008,pp.237；(c)H.-U.Blaser,F.SpinderinComprehensiveAsymmetricCatalysis(Eds.:E.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto),Springer,Berlin,1999,pp.247.]但是这些催化体系存在着诸如反应活性低、底物范围窄、反应条件苛刻等问题，特别对于如何通过不对称催化得到精异丙甲草胺的合成路线，国内外一些有机化学家做了许多不同的尝试，设计并合成了一些不对称催化的催化剂。发现通过不对称氢化(2-甲基-6-乙基苯胺)-亚胺制备精异丙甲草胺中间体是一条可行有效的方法路线。1975年，Levi等报道一种亚胺的氢化方法，但其对映体过量值(ee值)仅为22％(LeviA.,ModenaG.,ScorranoG.J.Chem.Soc.Commun.1975,1,6-7)。1999年，Hans-PeterJalett等利用二茂铁双膦配体催化不对称氢化，将其ee值提高到了76％(JalettH.P.,SpindlerF.,HanreichR.G.US5886225[P],1999)，并实现了产业化。该方法是采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3,5-二甲基苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢气压力下，催化2-甲基-6-乙基-N-亚甲基苯胺不对称氢化，得到最高为76％ee的手性胺。但是，该反应所使用的配体合成困难，氢化体系要用大量的酸对设备要求高。因此，发展高活性、高立体选择性、低成本制备手性胺的催化剂，具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法采用手性催化剂Ir-L*，亚胺不对称氢化制备手性胺；所述手性催化剂Ir-L*由铱-环辛二烯络合物和手性双膦配体在溶剂中原位配位生成。一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法具体为：(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性双膦配体在溶剂中室温搅拌2～5h原位配位生成手性催化剂Ir-L*；(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L*，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺；所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；所述的底物亚胺为：R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等；R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术所涉及的亚胺和制得的手性胺具有以下结构：式中：R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等；R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、噻吩等。本专利技术所涉及的手性双膦配体L*的结构通式如下：其中：R为苯基、取代苯基、烷基或环烷基中的一种，R＇为苯基、取代苯基、烷基、氢、卤素或环烷基中的一种。所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BF4或Ir(COD)2BARF。所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述配体与铱的摩尔比为1-5：1。所述亚胺底物和催化剂的摩尔比为100-500000：1。本专利技术所涉及的配体合成方法如下述反应方程式所示：所述手性双膦配体L*的制备方法如下：(1)通氩条件下，将(Rc,Sp)-PPFA(I)和咪唑溶于脱氢乙酸中，加热至80℃反应8小时；(Rc,Sp)-PPFA(I)和咪唑的摩尔比为1:1.1～5；冷却后以过量饱和碳酸氢钠溶液中和，再以二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，粗产物以柱层析(正己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝10/10/1)得；棕色晶体II；(2)通氩条件下，将棕色晶体II溶于乙醚中，慢慢滴加n-BuLi,反应混合物逐渐变成深红色澄清溶液，继续反应一个小时；再滴加二苯基氯化膦，棕色晶体II、n-BuLi、二苯基氯化膦的摩尔比为1:1.2～5:1.2～5；反应二个小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，以饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶剂，柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，正己烷重结晶得到0.24g橙色针状晶体Ia，即为手性双膦配体L*。本专利技术的有益效果是：与其它合成手性胺方法相比，本方法用于亚胺还原氢化的手性手性双膦配体L*合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/手性双膦体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)达85％以上，还原胺化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本专利技术对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：该方法采用手性催化剂Ir-L*，亚胺不对称氢化制备手性胺；所述手性催化剂Ir-L*由铱-环辛二烯络合物和手性双膦配体在溶剂中原位配位生成。/n

【技术特征摘要】
1.一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：该方法采用手性催化剂Ir-L*，亚胺不对称氢化制备手性胺；所述手性催化剂Ir-L*由铱-环辛二烯络合物和手性双膦配体在溶剂中原位配位生成。


2.根据权利要求1所述的一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于：该方法具体为：
(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性双膦配体在溶剂中室温搅拌2～5h原位配位生成手性催化剂Ir-L*；
(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L*，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺；
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；
所述的底物亚胺为：
R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等；
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基。


3.根据权利要求1或2所述的一种铱/手性双膦体系催化亚胺不对称氢化方法，其特征在于；亚胺和制得的手性胺具有以下结构：



式中：R1为C1～C10烷基，C3～C12为环烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基；或C6-C30内的含或不含N、S、O、P官能团的芳香基团；或酯基；
R2为H，C1-C40内的烷基或芳基；
Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基及C6-C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡向平，胡信虎，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21