The present disclosure relates to a viscous or gelatinization delivery system, which is based on an oil nanostructured domain dispersed in a viscoelastic / gelated continuous water phase and suitable for extended and / or continuous local delivery of various active compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于活性化合物的局部递送系统
本专利技术涉及新颖的粘性或凝胶化的递送系统，所述新颖的粘性或凝胶化的递送系统基于分散在增粘的/凝胶化的连续水相中的油性纳米结构域，并且适合于各种活性化合物的延长的和/或持续的局部递送。专利技术背景活性剂的局部递送系统通常基于亲脂性载体，该亲脂性载体溶解其中的活性剂，诸如基于凡士林的软膏、液体石蜡或其他油性载体。其他递送系统是基于乳剂的乳膏和软膏，其中活性剂被溶解到其中的油滴被分散在水相中。尽管存在用于活性物质的局部递送的各种商业产品，但从这样的系统中局部递送活性剂由于配制者方面、递送概况和性能已经证明是具有挑战性的。特别地，将这样的系统配制成局部制剂已经难以获得，该局部制剂组合长期稳定性、活性物质的期望的释放概况、进入皮肤层中的受控渗透(即，调整成具有有限的全身效果或防止这样的效果)以及在质地上是令人满意的。因此，本公开内容提供了亚微米结构，即自组装的纳米结构域递送系统，该纳米结构域递送系统基于具有低含量的油的独特的多组分油相，并且被分散在增粘的或凝胶化的连续水相中。这样的系统被设计成负载各种活性剂，并且适合于以受控的、通常延长的释放方式局部施用活性物质。此外，如将在本文中描述的，粘性/凝胶化的制剂使得能够在期望的皮肤层内获得贮库效应(depoteffect)，以便使得能够增加活性材料的递送，以及在施用后活性物质的延长的且大体上恒定的释放速率。这些系统(尽管包含若干组分)是热力学稳定的各向同性的、自组装的系统(即自发形成的)，呈现高的溶解能力并且具有改善的活性剂生物利...
【技术保护点】
1.一种局部制剂，所述局部制剂包含整合到凝胶化的水性连续相中的油相，所述油相呈分散在所述连续相中的油性纳米结构域的形式，/n其中所述油相包含活性剂、至少一种油、至少两种亲水性表面活性剂、至少一种亲脂性助表面活性剂、至少两种极性溶剂和至少两种渗透促进剂，并且/n其中所述凝胶化的水性连续相包含水性稀释剂和至少一种胶凝剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170307 US 62/467,8631.一种局部制剂，所述局部制剂包含整合到凝胶化的水性连续相中的油相，所述油相呈分散在所述连续相中的油性纳米结构域的形式，
其中所述油相包含活性剂、至少一种油、至少两种亲水性表面活性剂、至少一种亲脂性助表面活性剂、至少两种极性溶剂和至少两种渗透促进剂，并且
其中所述凝胶化的水性连续相包含水性稀释剂和至少一种胶凝剂。
2.如权利要求1所述的局部制剂，其中所述油性结构域具有多达100nm的平均结构域尺寸。
3.一种用于递送活性剂的局部制剂，所述局部制剂包含油相和凝胶化的水性连续相，所述油相呈非球形油性结构域的形式，所述非球形油性结构域在被分散在所述凝胶化的水性连续相中之后具有至多100nm的平均结构域尺寸，
其中所述油相包含所述活性剂、至少一种油、至少两种亲水性表面活性剂、至少一种亲脂性助表面活性剂、至少两种极性溶剂和至少两种渗透促进剂，并且
其中所述凝胶化的水性连续相包含水性稀释剂和至少一种胶凝剂。
4.如权利要求3所述的局部制剂，其中所述油性结构域具有在约1.1和1.5之间的长径比。
5.如权利要求1至4中任一项所述的局部制剂，其中所述活性剂可以选自具有被仲氨基基团取代的主芳香族环的化合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的局部制剂，其中所述活性剂可以选自双氯芬酸、利多卡因、可乐定、芬太尼、特比萘芬、前列地尔、磺胺甲噁唑、头孢氨苄、万古霉素、达托霉素、奥利万星、他唑巴坦、苯佐卡因、米诺环素、多西环素、或其任何药学上可接受的盐、衍生物或类似物。
7.一种用于递送活性剂的局部制剂，所述局部制剂包含油相和凝胶化的水性连续相，所述油相呈具有至多100nm的平均结构域尺寸的非球形油性结构域的形式，所述非球形油性结构域被分散在所述凝胶化的水性连续相中，
其中所述油相包含所述活性剂、至少一种油、至少两种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂、至少两种极性溶剂和至少两种渗透促进剂，并且
其中所述凝胶化的水性连续相包含水性稀释剂和至少一种胶凝剂，
所述活性剂是双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
8.一种用于提供至少一种活性剂的延长释放的局部制剂，所述制剂包含油相和凝胶化的水性连续相，所述油相呈被分散在所述凝胶化的水性连续相中的油性结构域的形式，
其中所述油相包含所述活性剂、至少一种油、至少两种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂、至少两种极性溶剂和至少两种渗透促进剂，并且
其中所述凝胶化的水性连续相包含水性稀释剂和至少一种胶凝剂，
所述活性剂与所述油性结构域和所述水相的界面物理地相关联，允许所述活性剂在与皮肤区域接触后从所述油性结构域中释放持续延长的时间段。
9.一种用于至少一种活性剂、油相和凝胶化的水性连续相的局部释放的贮库制剂，所述油相呈具有至多100nm的平均尺寸的油性结构域的形式，所述油性结构域被分散在所述凝胶化的水性连续相中，
其中所述油相包含所述活性剂、至少一种油、至少两种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂、至少两种极性溶剂和至少两种渗透促进剂，并且
其中所述凝胶化的水性连续相包含水性稀释剂和至少一种胶凝剂，
所述活性剂在所述制剂中具有类似于所述亲水性表面活性剂的扩散系数的扩散系数，并且所述水相被凝胶化，允许所述活性剂在与皮肤区域接触后经过延长的时间段从所述油性结构域中释放。
10.如权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述活性剂选自双氯芬酸、双氯芬酸钠(DCF-Na)、双氯芬酸钾(DCF-K)、DCF-铵、双氯芬酸二乙胺(DCF-DEA)以及它们的混合物。
11.一种局部制剂，所述局部制剂包含整合到凝胶化的水性连续相中的油相，所述油相呈分散在所述连续相中的油性结构域的形式，
其中所述油相包含活性剂、至少一种油、至少两种亲水性表面活性剂、至少一种亲脂性助表面活性剂、至少两种极性溶剂和至少两种渗透促进剂，并且
其中所述凝胶化的水性连续相包含水性稀释剂和至少一种胶凝剂，
其中所述制剂包含作为所述活性剂的1wt％-6wt％(优选1wt％-4wt％)的双氯芬酸或其药物盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述油以至多3wt％的量存在于所述制剂中。
13.如权利要求12所述的制剂，其中所述油以在约0.5wt％和3wt％之间的量存在于所述制剂中。
14.如权利要求1至13中任一项所述的制剂，其中所述油选自肉豆蔻酸异丙酯(IPM)；油酸乙酯；油酸甲酯；月桂醇乳酸酯；油醇乳酸酯；油酸；亚油酸；油酸甘油单酯和亚油酸甘油单酯；椰油酰基辛酰癸酸酯；月桂酸己酯；油胺；油醇；己烷；庚烷；壬烷；癸烷；十二烷；短链链烷化合物；萜烯；D-柠檬烯；L-柠檬烯；DL-柠檬烯；橄榄油；大豆油；菜籽油；棉籽油；棕榈油精；葵花油；玉米油；精油，诸如薄荷油、松油、柑橘油、柠檬油、梨莓油、橙油、柑桔油、印楝油、薰衣草油、茴香油、石榴籽油、葡萄籽油、南瓜油、玫瑰油、丁香油、鼠尾草油、桉叶油、茉莉油、牛至油、辣椒素和类似精油；甘油三酯(例如不饱和生育酚和多不饱和生育酚)；中链甘油三酯(MCT)；鳄梨油；石榴酸(ω5脂肪酸)和CLA脂肪酸；ω3-脂肪酸、ω6-脂肪酸、ω9-脂肪酸和ω脂肪酸的乙酯以及它们的混合物。
15.如权利要求14所述的制剂，其中所述油选自肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、油酸、油醇、植物油、萜烯、薄荷油、桉叶油以及它们的混合物。
16.如权利要求1至15中任一项所述的制剂，其中所述亲水性表面活性剂以在约2wt％和12wt％之间的总量存在于所述制剂中。
17.如权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含第一亲水性表面活性剂和第二亲水性表面活性剂，所述第一亲水性表面活性剂和所述第二亲水性表面活性剂之间的比率在约5:1和2:1(w/w)之间。
18.如权利要求1至17中任一项所述的制剂，其中所述第一亲水性表面活性剂以在约1.75wt％和8.0wt％之间的量存在于所述制剂中，和/或所述第二亲水性表面活性剂以在约0.45wt％和3.8wt％之间的量存在。
19.如权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述第一亲水性表面活性剂和所述第二亲水性表面活性剂各自独立地选自聚氧乙烯、乙氧基化(20EO)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(T20)、乙氧基化(20EO)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯/棕榈酸酯(T60)、乙氧基化(20EO)脱水山梨糖醇单油酸酯/单亚油酸酯(T80)、乙氧基化(20EO)脱水山梨糖醇三油酸酯(T85)、乙氧基化(20EO至60EO)的蓖麻油；乙氧基化(20EO至60EO)的氢化蓖麻油、乙氧基化(5-40EO)硬脂酸甘油单酯/棕榈酸甘油单酯；聚氧乙烯35EO和40EO蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油；聚山梨醇酯20(吐温20)、聚山梨醇酯40(吐温40)、聚山梨醇酯60(吐温60)、聚山梨醇酯80(吐温80)；MirjS40、MirjS20；油酰基聚乙二醇甘油酯；聚甘油基-3-二油酸酯；乙氧基化羟基硬脂酸(SolutolHS15)；糖酯，诸如蔗糖单油酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯；聚甘油酯，诸如十甘油单油酸酯或十甘油单月桂酸酯、六甘油单月桂酸酯或六甘油单油酸酯。
20.如权利要求1至19中任一项所述的制剂，其中所述第一亲水性表面活性剂是聚山梨醇酯60(吐温60)，并且所述第二亲水性表面活性剂是氢化蓖麻油(HECO40)。
21.如权利要求1至20中任一项所述的制剂，其中所述至少两种极性溶剂包含至少第一溶剂和第二溶剂，并且所述第一溶剂选自短链醇和/或所述第二溶剂选自多元醇。
22.如权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中溶剂在所述制剂中的总量在约2.5wt％和25wt％之间。
23.如权利要求1至22中任一项所述的制剂，其中所述至少两种溶剂包含以1:1.5和1:3之间的重量比的至少第一溶剂和第二溶剂。
24.如权利要求1至23中任一项所述的制剂，所述制剂包含至少三种极性溶剂。
25.如权利要求24所述的制剂，所述制剂包含作为极性溶剂的异丙醇(IPA)、乙醇和丙二醇(PG)。
26.如权利要求1至25中任一项所述的制剂，其中所述至少一种助表面活性剂是亲脂剂或两亲剂。
27.如权利要求1至26中任一项所述的制剂，其中所述至少一种助表面活性剂以在约0.4wt％和2wt％之间的量存在于所述制剂中。
28.如权利要求1至27中任一项所述的制剂，其中所述至少一种助表面活性剂是磷脂。
29.如权利要求28所述的制剂，其中所述磷脂选自卵磷脂、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、菜籽卵磷脂或葵花卵磷脂、磷脂诸如磷脂酰胆碱(PC)(GMO-转基因有机体和非GMO)、Phosal、phospholipone、Epicorn200、LIPOIDH100、LIPOIDR100、LIPOIDS100、LIPOIDS75、POPC、SOPC、PHOSPHOLIPON90G或PHOSPHOLPON90H以及它们的组合。
30.如权利要求1至29中任一项所述的制剂，其中所述至少两种渗透促进剂以至少在约2wt％和10wt％之间的总量存在于所述制剂中。
31.如权利要求1至30中任一项所述的制剂，其中所述至少两种渗透促进剂独立地选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基异山梨醇(DMI)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(卡必醇)、磷脂酰胆碱(PC)、乙醇、异丙醇(IPA)、乙酸乙酯、油醇、油酸、油酯、β-环糊精、尿素及其衍生物诸如二甲基脲或二苯基脲、甘油和丙二醇(PG)、吡咯烷酮及衍生物、薄荷油、萜烯和萜类化合物(精油)油、以及它们的组合。
32.如权利要求31所述的制剂，所述制剂包含作为渗透促进剂的二甲基异山梨醇(DMI)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、卡必醇、磷脂酰胆碱(PC)、萜烯中的至少两种。
33.如权利要求1至32中任一项所述的制剂，其中所述胶凝剂以在约0.75wt％和3.5wt％之间的量存在于所述制剂中。
34.如权利要求1至33中任一项所述的制剂，其中所述胶凝剂选自纤维素醚(例如，羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、聚乙烯醇、聚季铵盐-10、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶(诸如Xantural11K、Xantural180K(CPKelcoUS)和其他)、结冷胶、芦荟凝胶、醋栗、角叉菜胶、燕麦粉、淀粉(来自玉米、水稻或其他植物)、明胶(猪皮)、ghatty胶、阿拉伯树胶、菊粉(来自菊苣)、魔芋胶、刺槐豆胶、药蜀葵根、果胶(高甲氧基和低甲氧基)、藜麦提取物、红藻、solagum、黄蓍胶(TG)、Carbopol树脂、以及它们的混合物。
35.如权利要求34所述的制剂，其中所述至少一种胶凝剂选自黄原胶、结冷胶、海藻酸钠、果胶、低甲氧基果胶和高甲氧基果胶、卡波姆以及它们的混合物。
36.如权利要求35所述的制剂，其中所述至少一种胶凝剂是黄原胶。
37.如权利要求1至36中任一项所述的制剂，其中所述活性剂以在1wt％和5wt％之间的量存在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼斯姆·伽迪，莎伦·伽迪列维，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司，溶致递送系统公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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