The invention provides a class of compounds as influenza virus replication inhibitors, a method for preparing them, a pharmaceutical composition containing the compounds, and the application of the compounds and their pharmaceutical compositions in the treatment of influenza.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】流感病毒复制抑制剂及其用途相关申请的参考本申请要求中国专利申请号为201710121243.4的优先权,该申请在中国国家知识产权局的递交日为2017年03月02日,其全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术属于药物领域,具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。更具体地说,本专利技术所述的化合物可以作为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂。
技术介绍
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病,由流感病毒引发,具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。流行性感冒病毒在免疫力较弱的老人与小孩及一些免疫失调的病人会引起较严重的症状,如肺炎或是心肺衰竭等。流感病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯(WilsonSmith)发现的,他称为H1N1。H代表血凝素;N代表神经氨酸酶。数字代表不同类型。流感病毒自发现以来已在全球范围内造成多次大流行,十年左右会产生一次爆发流行,在全球范围内造成巨大的损失。流感病毒流行每年可导致25万到50万例死亡,300万到500万重病例,全球共有约5%到15%的人被感染。每次大流行均因在人类中有新病毒株的出现。通常,这些新菌株由现有流感病毒从其他动物物种向人类的传播引起。流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒,属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同,流感病毒主要分为A、B、C三型,也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒 ...
【技术保护点】
1.一种化合物,其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.02 CN 20171012124341.一种化合物,其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,其中:R1、R2和R3各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代,所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基;R4为-ORb、-NRcRd、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基,其中所述C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基和(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代;R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代;或R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环,其中所述C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代;各R′独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代,所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基;或两个相邻的R′和与它们相连的碳原子一起,形成C3-6碳环、5-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环,其中所述C3-6碳环、5-6个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代,所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基;R6为H、D或任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2或-ORb的取代基所取代的C1-6烷基;W为C1-8烷基、C3-12碳环基或3-12个原子组成的杂环基,其中所述C1-8烷基、C3-12碳环基和3-12个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个Rw所取代;各Rw独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-NReC(=O)Ra、-NReC(=O)NRcRd、-S(=O)2Rf、-S(=O)2NReC(=O)Ra、-S(=O)2NRcRd、(RbO)2P(=O)-C0-2亚烷基、-ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基或5-6个原子组成的杂环基,其中所述C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基和5-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代,所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N3、=O、NO2、-ORb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基;Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、D、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代,所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基;或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起,形成3-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环,其中所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代,所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。2.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(II)所示结构:其中:环A为C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环;q为0、1、2、3、4或5。3.根据权利要求2所述的化合物,其中所述环A为C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环。4.根据权利要求2或3所述的化合物,其中所述环A为C5-6碳环、5-6个原子组成的杂环、苯、萘、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、四唑、噁唑、噁二唑、1,3,5-三嗪、噻唑、噻吩、苯并噻吩、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉。5.根据权利要求1所述的化合物,其中所述R4为-ORb、-NRcRd、C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂环基、(5-10个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基,其中所述C2-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂环基、(5-10个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代;R5为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基,其中所述C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R′所取代;或R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成C3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-6个原子组成的杂芳环,其...
【专利技术属性】
技术研发人员:唐昌华,任青云,殷俊俊,易凯,雷义波,王叶俊,张英俊,
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司,
类型:发明
国别省市:广东,44
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