用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及对精氨酸酶具有抑制活性的新型化合物，以及包含本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供了使用本发明专利技术的精氨酸酶抑制剂治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法
技术介绍
癌症的特征是细胞在体内不受控制地生长，导致重要器官的侵袭，并常常导致死亡。最初，癌症的药理学治疗是利用非特异性细胞毒药物，其靶向所有快速分裂的细胞，包括正常细胞。这些非特异性细胞毒药物具有抗肿瘤作用，但由于严重的毒性，其应用受到限制。随着对促使癌细胞繁殖的蛋白质和通路的逐步认识，已经开发出更多新的靶向药物，其阻断在癌细胞中被激活的特定蛋白。免疫肿瘤学(immuno-oncology)是一个用于开发癌症治疗剂的新兴领域，其解决了治疗癌症中所呈现的挑战，也称为肿瘤免疫学。某些肿瘤类型已经发展出了逃避身体免疫系统的破坏的机制。肿瘤免疫学是一个治疗领域，专注于激活自身的免疫系统，从而来攻击和杀死肿瘤。精氨酸使一种天然存在的氨基酸，由于它对于身体的抗癌细胞毒性T细胞的活化，生长和存活至关重要的，因此可以用于肿瘤免疫疗法。然而，在肿瘤微环境中，精氨酸的水平被精氨酸酶降低，精氨酸酶是由中性粒细胞和髓样衍生的抑制细胞(MDSCs)产生和分泌的酶，其在多种组织型的癌症患者中积累。事实上，已经在肾细胞癌，乳腺癌，慢性髓性白血病，食道癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，胶质母细胞瘤和急性髓性白血病患者的血浆中观察到精氨酸酶水平的增加。因此，需要开发精氨酸酶抑制剂，来恢复肿瘤微环境中的精氨酸水平，从而促进细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤活性。
技术实现思路
在一些实施方案中，本专利技术提供一系列可用作精氨酸酶抑制剂的化合物。本专利技术的化合物具有式(I)所示的结构：或其药学上可接受的盐；其中Rb，X，R1，R2，R3和R4的定义如下说明书部分的具体讨论所述。在一些实施方案中，式(I)中的表示α氨基酸残基，其中，X＝O且末端胺任选地被R3取代。在这些实施方案中，R1为α氨基酸侧链。合适的氨基酸侧链包括天然和非天然存在的氨基酸。例如，在一些实施例中，R1为精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)、硒半胱氨酸(Sec)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)或色氨酸(Trp)的侧链，特别是甘氨酸(Gly)，丝氨酸(Ser)或丙氨酸(Ala)的氨基酸侧链。在一些实施方案中，R1为甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)或丝氨酸(Ser)侧链。在这些实施方案中，R1可以采用R-或S–构型。在一些实施方案中，本专利技术还提供包含本专利技术的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试者联合施用本专利技术的精氨酸酶抑制剂和一种或多种其他的化学治疗剂。特定的实施例中，本专利技术内提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试者联合施用本公开的精氨酸酶抑制剂和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的抑制剂。IDO抑制剂可以是已公开的化合物，或具有本专利技术公开的任何一个结构的结构的化合物。在特定的实施例中，IDO抑制剂是爱帕司他(epacadostat)。附图说明图1为通过具有50％的热椭球概率水平的X射线衍射获得的化合物10e的结构。为清楚起见，省略了大多数氢原子。图2为NMR光谱(在D2O中)，显示了由化合物10(在图中称为化合物A)转化为化合物10e(在图中称为化合物B)而后又转化到化合物10(称为化合物C)。图3为肿瘤体积随时间的变化图。在移植Lewis肺癌细胞的C57BL/6小鼠中，作为单一药剂施用的精氨酸酶抑制剂化合物10相对于对照组减缓肿瘤生长。图4为肿瘤体积随时间的变化图。将Madison109鼠肺癌细胞植入BALB/c小鼠中，并给小鼠口服载体或精氨酸酶抑制剂化合物10BID(每组N＝10)。图5为肿瘤体积随时间的变化图。将B16F10鼠黑素瘤细胞植入C57BL/6小鼠中，并给小鼠口服载体或精氨酸酶抑制剂化合物10BID(每组N＝10)。图6A和图6B为4T1乳腺癌细胞的生长图，所述4T1乳腺癌细胞原位植入雌性BALB/c小鼠并施用载体、化合物10(100mg/kgPOBID)、抗-CTLA-4(第2,5,8天，5mg/kg，IP)加抗-PD-1(第3,6和9天，5mg/kg，IP)；或化合物10与抗-CTLA-4和抗-PD-1联合给药(每组N＝10；*P<0.05；***P<0.001，****P<0.0001，与载体相比)之一。图7为化合物10e的吸附等温线图。具体实施方式本公开涉及用于抑制精氨酸酶的化合物和组合物，以及其各种治疗应用。专利技术人先前的研究集中于一类具有(i)氨基酸和(ii)硼酸基团的小分子，例如下面通式A所示的化合物。研究确定式A化合物可用于抑制精氨酸酶。令人惊讶的是，本专利技术人发现，当用无水醇处理式A化合物的游离碱时，可以分离得到式(I)所示的环状烷氧基化合物。与许多前药不同，这种式(I)的环状烷氧基化合物不需要酶促过程来生成潜在的精氨酸酶抑制剂化合物；相反，将式(I)化合物暴露于水或含水环境(例如口服给药)将产生“潜在的”精氨酸酶抑制剂(例如式(A)化合物)。通常，与它们的未环化对应物相比，这些式(I)的环状烷氧基化合物表现出较好的合成和易处理特性，更高的纯度以及更好的稳定性。本公开的化合物本专利技术公开了具有如下式(I)所示结构的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Rb，X，R1，R2，R3和R4的定义如下。在一特定的实施方案中，本公开提供了具有式(I’)所示结构的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：Rb选自：H、烷基、烯基、炔基、酰基，-C(O)O(烷基)和-C(O)O(芳基)；X为O或S；R1和R2各自独立地选自：H、烷基、-CH2OH、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基；或R1和R2与其邻接的原子一起形成3-至7-元环；和R3为H或烷基；或R1和R3与其邻接的原子一起形成5-至7-元环；和R4为H或(C1-C6)烷基。在式I’化合物的一些实施方案中，R2为H。在式I’化合物的一些实施方案中，Rb为H或烷基。在特定的实施方案中，Rb为H。在式I’化合物的一些实施方案中，X为O。在式I’化合物的一些实施方案中，如果R1为H，则R3不为苄基。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为H。在一些这类实施方案中，R2为H。在式I’化合物的一些实施方案中，如果R1为苄基，则R3不为甲基。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为芳烷基或杂芳烷基。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为苄基。在式I’化合物的一些实施方案中，R1不为-CF3取代的苄基。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为杂芳烷基。在具体实施方案中，R1为-CH2-(1H-咪唑-4-基)。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为烷基、烯基或炔基。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为(C1-C4)烷基。在一些这类实施方案中，R2为H。在式I’化合物的一些实施方案中，R1为甲基。在一些这类实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I”’)所示结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.22 US 62/438,092;2016.12.28 US 62/439,6141.一种式(I”’)所示结构的化合物：或其药学上可接受的盐；其中，Rb为H或选自下组的基团：烷基、烯基、炔基、酰基、-C(O)O(烷基)和-C(O)O(芳基)，其中，所述基团任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；X是O或S；R1和R2各自独立地为H或选自下组的基团：烷基，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基，其中所述基团任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；或R1和R2与其邻接的原子一起形成3到7元环，其中，3到7元环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；R3为H或任选地被选自下组的一个或多个取代基所取代的烷基：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；或R1和R3与其邻接的原子一起形成5到7元环，其中所述的5到7元环任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基；和R4为H或(C1-C6)烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其具有(Ia)所示的结构：3.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)所示的结构：4.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)所示的结构：5.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Id)所示的结构：6.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)所示的结构：7.如权利要求1所述的化合物，其具有式(If)所示的结构：8.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ig)所示的结构：9.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ih)所示的结构：10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2为H。11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中Rb为H、烷基或酰基。12.如权利要求11所述的化合物，其中Rb为H。13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中X为O。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1为H。15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1为芳烷基，杂芳烷基，(环烷基)烷基或(杂环烷基)烷基。16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1是芳烷基或杂芳烷基。17.如权利要求16所述的化合物，其中R1为苄基。18.如权利要求16所述的化合物，其中R1为杂芳烷基。19.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1为烷基、烯基或炔基。20.如权利要求19所述的化合物，其中R1为烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自下组：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基。21.如权利要求20所述的化合物，其中R1为烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自下组：羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、羧基、酯基、胍基和酰胺基。22.如权利要求21所述的化合物，其中R1为烷基，其可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代：羟基、烷氧基、卤代烷基或-S-(烷基)。23.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1选自：环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。24.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1选自：精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、半胱氨酸(Cys)、硒半胱氨酸(Sec)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)或色氨酸(Trp)的侧链。25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R3为H。26.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1和R3与其邻接的原子一起形成5元环。27.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1和R3与其邻接的原子一起形成6或7元环。28.如权利要求27所述的化合物，其中R1和R3与其邻接的原子不形成四氢异喹啉基环。29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R4为低级烷基。30.如权利要求29所述的化合物，其中R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。31.如权利要求29所述的化合物，其中R4为乙基。32.一种如下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。33.一种如下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。34.一种如下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。35.一种如下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。36.一种如下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。37.一种如下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。38.一种固体药物组合物，包含权利要求1-37中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。39.一种治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-37中任一项所述的化合物或权利要求38所述的药物组合物。40.如权利要求39所述的方法，其中所述癌症为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌癌症、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、原发灶不明癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性骨髓增生...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·B·肖格伦，J·李，陈丽晶，R·J·比利多，T·F·斯坦顿，M·范赞特，D·崴特豪斯，小G·E·贾格德曼，L·R·彼得森，F·帕拉蒂，M·I·格罗斯，
申请(专利权)人：卡里塞拉生物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：美国,US