β-分泌酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)和(II)所示结构的β分泌酶的三环抑制剂(I)和(II)以及其互变异构体和立体异构形式，其中这些基团是如在说明书中所定义的。本发明专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于防止和治疗其中涉及β‑分泌酶的障碍的用途，这些障碍如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与β‑淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。

Inhibitors of \u03b2 - secretase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-分泌酶的抑制剂
本专利技术涉及具有式(I)和(II)所示结构的β分泌酶的三环抑制剂以及其互变异构体和立体异构形式，其中这些基团是如在说明书中所定义的。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于防止和治疗其中涉及β-分泌酶的障碍的用途，这些障碍如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种与老化相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，如焦虑。超过90％的罹患AD的那些病例具有散发形式的障碍，而不到10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约十分之一患有AD，而年龄85岁的每两个的个体中就有一个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要生活辅助设施或家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD成为日益增长的医疗问题。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同控制与这种疾病相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Aβ1-42形成低聚物，然后形成原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物和原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。防止Aβ1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的缓解疾病药剂的潜能。Aβ1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸构成。Aβ1-42的N-末端被β-分泌酶(BACE1)裂解，然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶还释放Aβ1-40(主要的裂解产物)、连同Aβ1-38和Aβ1-43。这些Aβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE1抑制剂将防止Aβ1-42连同Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。2型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性和来自胰腺β细胞的胰岛素分泌不足引起的，这导致血糖控制差和高血糖。患有T2D的患者具有微血管和大血管疾病、以及一系列相关并发症(包括糖尿病肾病、视网膜病变和心血管疾病)的增加的风险。T2D流行率的上升与世界人口的日益增长的久坐生活方式和高能量食物摄入有关。β细胞衰竭和随后的胰岛素分泌急剧下降以及高血糖标志着T2D的发病。目前大多数治疗不能防止表征明显的T2D的β细胞团块的损失。然而，GLP-1类似物、胃泌素和其他药剂的最近发展表明，β细胞的保存和增殖是可能实现的，这导致葡萄糖耐量改善和更慢进展为明显的T2D。Tmem27已被鉴定为促进β细胞增殖和胰岛素分泌的蛋白质。Tmem27是42kDa的膜糖蛋白，其从β细胞的表面组成性地脱落，这导致全长细胞Tmem27的降解。在转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β细胞团块，并且改善了糖尿病的饮食诱导的肥胖DIO模型中的葡萄糖耐量。此外，在啮齿动物β细胞增殖测定(例如，使用INS1e细胞)中Tmem27的siRNA敲除降低了增殖速率，这表明Tmem27在控制β细胞团块方面的作用。BACE2是负责降解Tmem27的蛋白酶。它是膜结合的天冬氨酰蛋白酶，并与人胰腺β细胞中的Tmem27共定位。还已知它能够降解APP、IL-1R2和ACE2。降解ACE2的能力表明BACE2可能在控制高血压方面的作用。BACE1和/或BACE2的抑制剂另外可以用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、癌症(如乳腺癌)、心血管疾病(如心肌梗死和中风)、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎性反应、卡波西肉瘤、科斯特曼疾病(KostmannDisease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普耳氏病或威尔逊氏病。
技术实现思路
本专利技术涉及具有式(I)和(II)的化合物，以及其互变异构体和立体异构形式，其中R是任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下组成：卤素、C1-3烷氧基、氰基、2-氰基-吡啶-5-基、3-氰基-吡啶-5-基、和嘧啶-5-基；R1选自下组，该组由以下组成：C1-3烷基；任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；和任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；条件是a)R1是任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；当R3是氢并且R4是氢或C1-3烷基时；或者b)R1是C1-3烷基；任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；当R3是氢并且R4是C1-3烷氧基时；或者c)R1是任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；当R3是氢并且R4是C3-6环烷基时；或者d)R1是C1-3烷基；任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；当＞CR3R4是＞(C＝O)时；其中芳基是苯基或任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下组成：卤素、氰基、C1-3烷基、单卤代-C1-3烷基、多卤代-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、单卤代-C1-3烷氧基和多卤代-C1-3烷氧基；杂芳基选自下组，该组由以下组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吲哚基、吲唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁唑基、和苯并噻唑基，其各自任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、氰基、C1-3烷基、单卤代-C1-3烷基、多卤代-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、单卤代-C1-3烷氧基和多卤代-C1-3烷氧基；并且R2是氢或C1-3烷基；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本专利技术的例证是包含药学上可接受的载体以及任何以上所述的化合物的药物组合物。本专利技术的例证是通过混合任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物。本专利技术例证了用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体混合。本专利技术例示了治疗由β-分泌酶介导的障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。本专利技术进一步例示了抑制β-分泌酶的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。本专利技术的一个实例是治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下组成：阿尔茨海默病、轻度认知损害、衰老、痴呆本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.09.07 EP 17189756.4;2017.03.07 US 62/4679981.一种具有式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中R是任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下组成：卤素、C1-3烷氧基、氰基、2-氰基-吡啶-5-基、3-氰基-吡啶-5-基、和嘧啶-5-基；R1选自下组，该组由以下组成：C1-3烷基；任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；和任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；条件是a)R1是任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；当R3是氢并且R4是氢或C1-3烷基时；或者b)R1是C1-3烷基；任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；当R3是氢并且R4是C1-3烷氧基时；或者c)R1是任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；当R3是氢并且R4是C3-6环烷基时；或者d)R1是C1-3烷基；任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡；喃基；当＞CR3R4是＞(C＝O)时；其中芳基是苯基或任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下组成：卤素、氰基、C1-3烷基、单卤代-C1-3烷基、多卤代-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、单卤代-C1-3烷氧基和多卤代-C1-3烷氧基；杂芳基选自下组，该组由以下组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吲哚基、吲唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁唑基、和苯并噻唑基，其各自任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、氰基、C1-3烷基、单卤代-C1-3烷基、多卤代-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、单卤代-C1-3烷氧基和多卤代-C1-3烷氧基；并且R2是氢或C1-3烷基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被C1-3烷基取代的C3-6环烷基；芳基；杂芳基；或任选地被C1-3烷基取代的4-四氢-2H-吡喃基；R3是氢；R4是氢或C1-3烷基；其中芳基是苯基或任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下组成：卤素、氰基、C1-3烷基、单卤代-C1-3烷基、多卤代-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、单卤代-C1-3烷氧基和多卤代-C1-3烷氧基；并且杂芳基选自下组，该组由以下组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吲哚基、吲唑基、1H-苯并咪唑基、苯并噁唑基、和苯并噻唑基，其各自任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、氰基、C1-3烷基、单卤代-C1-3烷基、多卤代-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、单卤代-C1-3烷氧基和多卤代-C1-3烷氧基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中芳基是苯基或任选地被1个、2个或3个各自独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM沃斯，D奥尔里希，HJM吉森，KS瓦茨，SP巴特，PJJA布伊恩施特斯，SFA范勃兰特，MJ阿尔卡扎瓦卡，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE