显示出ATP利用酶抑制活性的2-酰氨基-4-异唑基噻唑化合物和包含它们的组合物以及它们的用途制造技术

本发明专利技术公开了显示出ＡＴＰ利用酶抑制活性的２－酰氨基－４－异唑基噻唑化合物，使用显示出ＡＴＰ利用酶抑制活性的化合物的方法，以及包含显示出ＡＴＰ利用酶抑制活性的化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及显示出抑制蛋白激酶(包括AKT和PIM)活性的化合物。本专利技术还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
技术介绍
ATP利用酶(ATP-utilizing enzyme)催化磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)分子向生物分子如蛋白质或碳水化合物的转移。ATP利用酶的实例包括但不限于合成酶、连接酶和激酶。 蛋白激酶包括一大类功能上和结构上相关的酶，所述酶负责控制各种细胞过程，包括信号转导、代谢、转录、细胞周期进程、细胞骨架重排、细胞运动、细胞凋亡和细胞分化。一般而言，蛋白激酶通过催化带负电荷的磷酸基从含磷酸的分子如环磷腺苷(cAMP)、二磷酸腺苷(ADP)和ATP添加至其它蛋白质来控制蛋白质活性。蛋白质磷酸化接下来可调整(modulate)或调节(regulate)靶蛋白的功能。已知蛋白质磷酸化在发育期间的细胞通讯中、在生理学应答中、在内稳态中以及在神经系统和免疫系统的功能中发挥作用。 已知未调节的蛋白质磷酸化是重要疾病病因学的起因或者与这些疾病病因学相关，这些疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、中风、糖尿病、肥胖症、炎症、癌和类风湿性关节炎。在多种重要人类疾病的病理生理学中已经牵涉去调节的(deregulated)蛋白激酶活性和蛋白激酶的过度表达。此外，在多种疾病中牵涉蛋白激酶中的遗传突变，并且多种毒素和病原体通过改变细胞内蛋白质的磷酸化来发挥作用。 因此，ATP利用酶如蛋白激酶代表了与治疗人类疾病有关的一大类药理学靶标。因此，鉴定和开发可选择性地抑制ATP利用酶功能的化合物是相当重要的。 AKT/蛋白激酶B(PKB)是调节细胞存活和凋亡或程序性细胞死亡(programmed cell death)的磷脂酰肌醇3’-OH激酶(PI3K)/AKT途径中的关键激酶(Kauffmann-Zeh et al.，Nature 385544-548(1997)、Hemmings，Science，275628-630(1997)和Dudek et al.，Science 275661-665(1997))。PI3K/AKT途径通过多种因子来激活，这些因子包括生长因子如血小板衍生的生长因子和胰岛素样生长因子-1，并且这种激活作用涉及诱导PI3K活性以增加其产物即磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)的水平，以及随后增加AKT经锤型同源(PH)结构域向PIP3富含膜的募集(Hemmings Science，277534(1997))。随后AKT经磷酸化来激活，以及两个调节位点是Thr308和Ser473。肿瘤抑制因子PTEN是通过移除PIP3的3’磷酸来负调节PI3K/AKT途径的蛋白质和脂类磷酸酶。存在AKT的三种同工型AKT1(PKBα)、AKT2(PKBβ)和AKT3(PKBγ)。 多个证据已使PI3K/AKT途径与人类疾病特别是癌症相关联(Vivancoand Sawyers，Nature Rev.Cancer 2489-501(2002)、Luo et al.，Cancer Cell4257-262(2003)、Vivanco and Sawyer，2002 Nature Rev.Drug Disc.2，489-501和Bellacosa et al.，Canc.Biol.Therapy，3，268-275(2004))。AKT在多种人类肿瘤中被差别性地过度表达(Sun et al.，Am.J.Pathol.159431-437(2001)、Yuanet al.，Oncogene 192324-2330(2000)和Nakatani et al.，J.Biol.Chem.27421528-21532(1999))，并且已经显示AKT1和AKT2在若干癌症类型中被扩增(Staal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 845034-5037(1987)和Nicholsen andAnderson，Cell.Signaling 14，381-395(2002))。此外，已经表明AKT在人类癌症中的激活是通过其它方式来发生的，包括肿瘤抑制因子PTEN的突变(DiCristofano and Pandolfi，Cell 100387-390(2000)和Sun et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA966199-6204(1999))。PTEN缺失的一个后果是AKT的活动过度和下游AKT底物(包括BAD、FOXO蛋白和GSK3)的磷酸化。已经显示删除AKT1可逆转PTEN无效小鼠胚胎干细胞的攻击性生长表现型(aggressivegrowth phenotype)(Stiles et al.，Mol.Cell.Biol.223842-3851(2002)。PTEN基因的功能缺失突变在各种成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌和子宫内膜癌中非常普遍，并且显著百分数的乳腺肿瘤、肺癌和淋巴瘤具有PTEN突变(Cantley and Neel，(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA964240-4245和Luo etal.(2003)Cancer Cell，4257-262)。编码1A PI3K类的p110α催化亚单位的PIK3CA的突变导致了对PI3K突变的激活(Samuels et al.，Cancer Cell7561-573(2005))。PIK3CA似乎是一种最高度突变的癌基因，其中体细胞突变见于结肠直肠肿瘤、胃肿瘤、乳腺肿瘤和某些脑部肿瘤(Samuels et al.，Cancer Cell 7，561-573(2005)以及其中的参考文献)。这些数据共同表明AKT在肿瘤生物学中发挥关键作用，以及三种AKT同工型可能发挥不同的功能，因此选择性地抑制一种或多种AKT同工酶可以是癌症治疗的有效性途径。 阻断PI3K/AKT途径可抑制肿瘤细胞的增殖并且使它们对凋亡敏感。多种类型的癌症对常规化学治疗的抵抗是破坏成功癌症治疗的主要因素，并且正在研究以PI3K/AKT途径为靶标用于抑制，作为克服化学治疗耐受的策略(McCormick，Nature，428，267-269(2004)、Bellacosa et al.，Canc.Biol.Therapy，3，268-275(2004)、West et al.，Drug Resistance Update5，234-248(2002)和Bianco et al.，Oncogene 22，2812-2822(2003))。因此，常规靶向的和细胞毒性的抗增殖治疗和靶向抗血管生成治疗可补充有AKT抑制剂的前凋亡(pro-apoptotic)机理。 多种癌症与PI3K/AKT途径的激活相关，这些癌症包括但不限于成胶质细胞瘤、卵巢癌、乳癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、黑素瘤、消化道癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、淋巴癌、前列腺癌和胰腺癌(Vivanco and Sawyer，Nature Rev.Drug Disc.，2，489-501(2002)、Graff，Expert Opin.Ther.Targets，6，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐、螯合物、非共价络合物或它们的混合物：　＊＊＊　式Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］为５至７元杂环烃基环，其任选在环中包括选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的１或２个额外杂原子，以及其中所述环进一步被基团Ｒ↑［３］取代；　Ｒ↑ ［２］选自苯基和取代的苯基；　Ｑ选自噻吩基和取代的噻吩基；　Ａ选自１，３－亚丙基和１，４－亚丁基；以及　Ｒ↑［３］为－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立选自氢、羟基、羟基乙基、低级烃基和低级烃氧 基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-16 60/838,2431.式I化合物或其可药用盐、螯合物、非共价络合物或它们的混合物式I其中R1为5至7元杂环烃基环，其任选在环中包括选自O、S和N的1或2个额外杂原子，以及其中所述环进一步被基团R3取代；R2选自苯基和取代的苯基；Q选自噻吩基和取代的噻吩基；A选自1，3-亚丙基和1，4-亚丁基；以及R3为-C(O)NR4R5，其中R4和R5独立选自氢、羟基、羟基乙基、低级烃基和低级烃氧基。2.权利要求1的化合物，其具有结构3.权利要求1的化合物，其具有结构4.权利要求1的化合物，其中R1选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基和吗啉基，所述基团各自进一步被基团R3取代。5.权利要求4的化合物，其中R1选自进一步被基团R3取代的哌啶基。6.权利要求1的化合物，其中R4为氢。7.权利要求1的化合物，其中R5选自氢、羟基、羟基乙基和低级烃基。8.权利要求7的化合物，其中R5选自氢、羟基、羟基乙基和甲基。9.权利要求1的化合物，其中R2为苯基。10.权利要求1的化合物，其中Q为噻吩基。11.权利要求1的化合物，其中A为1，3-亚丙基。12.权利要求1的化合物，其中所述化合物为至少一种ATP利用酶的抑制剂。13.权利要求12的化合物，其中所述至少一种ATP利用酶选自人蛋白激酶。14.权利要求13的化合物，其中所述人蛋白激酶选自AKT1和PIM1激酶。15.权利要求13的化合物，其中所述人蛋白激酶为AKT1激酶。16.权利要求1的至少一种化学实体，其中式I化合物选自(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺；1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺；1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；以及(S)-1-(3-(N-(4-(3-苯基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰氨基)丙基)-N-叔丁氧基哌啶-2-甲酰胺。17.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：小约翰K迪克森，卡尔N霍奇，陈珂，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]