用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及对精氨酸酶显示抑制活性的一类新化合物，和包含本发明专利技术的化合物的药物组合物。本文还提供使用本发明专利技术的精氨酸酶抑制剂治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法本申请是申请日为2016年10月28日，申请号为201680063897.X，专利技术名称为″用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法″的专利技术申请的分案申请。相关申请本申请要求2015年10月30日提交的美国临时专利申请号62/248,632，2016年1月22日提交的美国临时专利申请号62/281,964；和2016年4月15日提交的美国临时专利申请号62/323,034的优先权，这些申请以其整体在此引入作为参考。
技术介绍
癌症的特征是细胞在体内不受控制地生长，导致基本器官的侵袭并且经常死亡。最初，癌症的药理学治疗利用靶向所有快速分裂细胞(包括正常细胞)的非特异性细胞毒性剂。这些非特异性细胞毒性剂具有抗肿瘤作用，但其用途通常受到严重毒性的限制。随着对促使癌细胞繁殖的蛋白质和通路的认识逐步发展，已开发出更新的靶向剂，其阻断在癌细胞中被激活的特定蛋白质。解决治疗癌症中呈现的挑战的治疗发展的新兴领域是免疫肿瘤学，也称为肿瘤免疫学。某些肿瘤类型已经发展出机制来逃避人体免疫系统的破坏。肿瘤免疫学是一个治疗领域，致力于激活人体自身的免疫系统来攻击和杀死肿瘤。天然存在的氨基酸精氨酸与肿瘤免疫学有关，因为它对机体的抗癌细胞毒性T细胞的激活、生长和存活是重要的。然而，精氨酸的水平在肿瘤微环境中被精氨酸酶耗尽，该精氨酸酶为由嗜中性粒细胞和骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)产生和分泌的酶，这些细胞在多种组织型癌症患者中累积。事实上，在肾细胞癌、乳腺癌、慢性髓细胞性白血病、食管癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤和急性骨髓性白血病患者的血浆中已观察到精氨酸酶水平升高。因此，需要开发能够恢复肿瘤微环境中的精氨酸水平的精氨酸酶抑制剂，从而促进细胞毒性T细胞的杀肿瘤活性。
技术实现思路
在某些实施方案中，本专利技术提供一系列新的精氨酸酶抑制剂化合物。本专利技术的化合物具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐或前药；其中：Ra为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；Rb为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、酰基、-C(O)O(烷基)和-C(O)O(芳基)；各个Rc独立地选自H或烷基，或两个Rc与介于其间的-O-B-O-原子一起形成任选取代的含硼的环；X为O或S；R1和R2各自独立地选自H和任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；或R1和R2与介于其间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环；且R3为H或任选取代的烷基；或R1和R3与介于其间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环；其中所述化合物不为：在某些实施方案中，本专利技术还提供包含本专利技术的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，本专利技术提供治疗或预防癌症的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的本专利技术化合物或药物组合物。附图简述图1是描绘随时间推移的肿瘤体积的图。作为单一药剂施用的精氨酸酶抑制剂化合物10在植入Lewis肺癌细胞的小鼠中相对于对照减缓肿瘤生长。图2是描绘随时间推移的肿瘤体积的图。将Madison109鼠肺癌细胞植入balb/c小鼠，并将小鼠口服媒介物或精氨酸酶抑制剂化合物10BID(每组N＝10)。图3是描绘随时间推移的肿瘤体积的图。将B16F10鼠黑素瘤细胞植入C57.Bl/6小鼠，并将小鼠口服媒介物或精氨酸酶抑制剂化合物10BID(每组N＝10)。图4由图A和B组成，描绘了原位植入雌性balb/c小鼠并用以下物质处理的4T1乳腺癌细胞的生长：媒介物；化合物10(100mg/kgPOBID)；抗CTLA-4(在第2、5、8天5mg/kgIP)加抗PD-1(在第3、6和9天5mg/kgIP)；或化合物10与抗CTLA-4和抗PD-1的组合(每组N＝10；*P＜0.05；***P＜0.001，****P＜0.0001vs媒介物)。图5是描绘随时间推移的肿瘤体积的图。向雌性C57.Bl/6小鼠皮下植入1x106个B16.F10鼠黑素瘤细胞。在第2天，将小鼠随机分入n＝10只小鼠的以下组；1)媒介物POBID；2)化合物10，100mg/kgPOBID；3)艾卡哚司他，100mg/kgPOBID；或4)化合物10和艾卡哚司他(Epacadostat)(各100mg/kgPOBID)。每周用卡尺测量肿瘤三次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(axb2/2)，其中‘b’是最小直径，‘a’是最大垂直直径。*P值＜0.05(ANOVA)。图6是描绘随时间推移的肿瘤体积的图。雌性balb/c小鼠皮下植入1x106个CT26鼠结肠癌细胞。在第2天，将小鼠随机分入n＝10只小鼠的以下组；1)从第2天开始的媒介物POBID；2)从第2天开始的化合物10、100mg/kgPOBID；3)在第10和16天的吉西他滨，50mg/kgIP；或4)按它们各自给药方案的化合物10和吉西他滨。每周用卡尺测量肿瘤三次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(axb2/2)，其中‘b’是最小直径，‘a’是最大垂直直径。*P值＜0.05(ANOVA)。图7是描绘随时间推移的肿瘤体积的图。向雌性balb/c小鼠皮下植入1x106个CT26鼠结肠癌细胞。在第2天，将小鼠随机分入n＝10只小鼠的以下组；1)媒介物POBID；2)化合物10、100mg/kgPOBID；3)抗PD-L1(克隆10f.9g2)，在第5、7、9、11、13和15天5mg/kgIP；或4)化合物10和抗PD-L1。每周用卡尺测量肿瘤三次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(axb2/2)，其中‘b’是最小直径，‘a’是最大垂直直径。图8描绘随时间推移的存活百分比。雌性balb/c小鼠皮下植入5x104个Madison109鼠肺癌细胞。在第2天，将小鼠随机分入n＝10只小鼠的以下组；1)媒介物POBID；2)化合物10、100mg/kgPOBID；3)在第10-14天和第17-21天的全身辐射(X射线)2gy；或4)化合物10和辐射。每周用卡尺测量肿瘤两次，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(axb2/2)，其中‘b’是最小直径，‘a’是最大垂直直径。*P值＜0.05(对数秩检验)。专利技术详述本专利技术提供精氨酸酶的小分子抑制剂。本专利技术的化合物在某些实施方案中，本专利技术提供具有式(I)结构的化合物：或其药学上可接受的盐或前药；其中：Ra为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；Rb为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、酰基、-C(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
20151030 US 62/248,632;20160122 US 62/281,964;20161.具有式(I)结构的化合物：



或其药学上可接受的盐或前药；
其中：
Ra为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
Rb为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、酰基、-C(O)O(烷基)和-C(O)O(芳基)；
各个Rc独立地选自H或烷基，或两个Rc与介于其间的-O-B-O-原子一起形成任选取代的含硼的环；
X为O或S；
R1和R2各自独立地选自H和任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R1和R2与介于其间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环；且
R3为H或任选取代的烷基；
或R1和R3与介于其间...

【专利技术属性】
技术研发人员：EB肖格伦，J李，M范赞特，D怀特豪斯，
申请(专利权)人：卡里塞拉生物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：美国;US