1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸的合成方法，其步骤为：以乙酰乙酸乙酯为原料经缩合关环，甲酰化，还原脱氯，氧化得到1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸。相比于现有方法，本方法反应成本更低，收率更高，具有更好的经济效益；且避免了重金属氧化所带来的成本及环境污染等问题，为工业化创造了条件。

Synthesis of 1,3-dimethyl-1h-pyrazol-4-carboxylic acid

【技术实现步骤摘要】
1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法
本专利技术涉及农药中间体领域，尤其涉及1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法。
技术介绍
吡唑酰胺类化合物作为杀菌剂的开发源于上世纪90年代，日本住友化学和三井化学先后有相关研究开发的报道。进入21世纪，尤其是近几年来，吡唑酰胺类杀菌活性化合物越来越收到人们的关注。农药巨头拜耳、巴斯夫、先正达和杜邦均已进入这一领域的研究开发，各自均有此类杀菌剂新品种处于开发阶段。其特征是新颖的化学结构，广谱高效和可能不同于现有杀菌剂的作用方式。目前，1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸及其衍生物的合成方法主要源于以下三种文献：JournalofHeterocyclicChemistry,2018,55(4),946-950；BulletindelaSocieteChimiquedeFrance,1988,3,540-7；NewJournalofChemistry,2019,43(7),3000-3010。但是上述路线存在着收率低下，环境不友好或者成本较高等不足。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术的不足，提供一种是以乙酰乙酸乙酯为原料经缩合关环，甲酰化，还原脱氯，氧化得到作为杀线虫剂中间体的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案为：提供了1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)乙酰乙酸乙酯与甲基肼进行缩合关环反应生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；(2)1,3-二甲基-5-吡唑酮与三氯氧磷以及N,N-二甲基甲酰胺反应得到5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(3)5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(4)1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛经氧化得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。作为一种优选方案，具体包括以下步骤：(1)将乙酰乙酸乙酯溶于第一溶剂中；之后向体系中加入甲基肼；加入完毕后升温，乙酰乙酸乙酯与甲基肼缩合关环生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；(2)将三氯氧磷加入N,N-二甲基甲酰胺中；之后向体系中加入1,3-二甲基-5-吡唑酮；升温，反应生成5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(3)将5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第二溶剂中；之后向体系加入Pd/C和MgO；之后在氢气条件下通过还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(4)将1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第三溶剂中；之后在异氰存在的条件下，在空气中通过氧化反应得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，甲基肼的加入温度为0-5℃；反应温度为78℃；乙酰乙酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1-3。作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，第一溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或几种。作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，三氯氧磷的加入温度为0-5℃；反应温度为80-100℃。作为一种更优选方案，所述步骤(2)中,1,3-二甲基-5-吡唑酮、三氯氧磷与N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1:1-10:1-10。作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，还原反应温度为20-30℃；5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛、Pd/C与MgO的重量比为1:0.01-0.5:0.01-0.5。作为一种更优选方案，所述步骤(3)中，第二溶剂为醇类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或几种。作为一种更优选方案，所述步骤(4)中，氧化反应温度为10-70℃；异氰为异氰乙酸乙酯、异氰正丁烷、异氰叔丁烷中的一种；1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛与异氰的摩尔比为1：0.1-2。作为一种更优选方案，所述步骤(4)中，第三溶剂为水、醇类溶剂、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。本专利技术与现有的技术相比有益技术效果在于：提供了作为杀线虫剂中间体的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法；在已报道的方法中，通常使用昂贵且高污染性的锰试剂，铬试剂等重金属催化剂，不仅会使反应成本大大提高，而且产生的废料会造成环境污染。而本方法以廉价易得的空气作为氧化源，并成功地以较高收率得到目标产品。故本方法反应成本更低，收率更高，具有更好的经济效益；且避免了重金属氧化所带来的成本及环境污染等问题，为工业化创造了条件。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。图1为实施例1的合成路线图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。实施例1(1)0℃的冰浴下，将8.8g甲基肼(0.19mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的乙醇溶液(20mL)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应2小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮浅黄色固体；纯度95％，收率100％。(2)0℃的冰浴下，将54mL三氯氧磷滴加至的18mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中；滴加完毕后，自然升至室温，加入9.1g的1,3-二甲基-5-吡唑酮(0.08mol)；加入完毕后，升温至90℃反应1小时；反应结束后，反应液降至室温并倒至冰水中；之后经过乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩等步骤得到8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度92％，收率70％。(3)将8.5g的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.054mol)溶于甲醇中，加入Pd/C(0.85g，0.1w/w)和MgO(1.7g，0.2w/w)；体系用氢气置换三次；在1个大气压氢气的条件下，25℃下搅拌反应16小时；反应完全后，过滤除去固体(滤饼洗涤)，滤液减压浓缩，加水溶解，并用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到6.3g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛浅黄色固体；纯度93％，收率96％。(4)将6.3g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.052mol)和2.9g的异氰乙酸乙酯(0.026mol)加入30mL水中，并在空气中加热至40℃搅拌反应3小时；反应结束后，向反应液加入50％氢氧化钠水溶液混合均匀，之后用二氯甲烷萃取，除去杂质；水相调酸至pH＝2-3，过滤，滤饼洗涤，收集固体，得到4.9g的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；纯度99％，收率79％。所得1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸采用核磁共振检测，结果如下：1HNMR(DMSO-d6)：7.91(s,1H)，3.82(s,3H)，2.31(s,3H)。结果表明：1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸被很好地合成出。实施例2本实施例与实施例1相比，仅步骤(1)的反应参数有所改变，其余步骤相同。步骤(1)具体如下：0℃的冰浴下，将8.7g甲基肼(0.19mol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0g，0.077mol)的四氢呋喃溶液(20mL)中；滴加完毕，升温至78℃回流，反应3小时；反应结束后，浓缩反应液，再用无水乙醇带水，得7.2g本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)乙酰乙酸乙酯与甲基肼进行缩合关环反应生成1,3‑二甲基‑5‑吡唑酮；(2)1,3‑二甲基‑5‑吡唑酮与三氯氧磷以及N,N‑二甲基甲酰胺反应得到5‑氯‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛；(3)5‑氯‑1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛还原脱氯得到1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛；(4)1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛经氧化得到1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸。

【技术特征摘要】
1.1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)乙酰乙酸乙酯与甲基肼进行缩合关环反应生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；(2)1,3-二甲基-5-吡唑酮与三氯氧磷以及N,N-二甲基甲酰胺反应得到5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(3)5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(4)1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛经氧化得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸。2.根据权利要求1所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)将乙酰乙酸乙酯溶于第一溶剂中；之后向体系中加入甲基肼；加入完毕后升温，乙酰乙酸乙酯与甲基肼缩合关环生成1,3-二甲基-5-吡唑酮；(2)将三氯氧磷加入N,N-二甲基甲酰胺中；之后向体系中加入1,3-二甲基-5-吡唑酮；升温，反应生成5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(3)将5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第二溶剂中；之后向体系加入Pd/C和MgO；之后在氢气条件下通过还原脱氯得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛；(4)将1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶于第三溶剂中；之后在异氰存在的条件下，在空气中通过氧化反应得到1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；3.根据权利要求2所述的1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，甲基肼的加入温度为0-5℃；反应温度为78℃；乙酰乙酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1-3。4.根据权利要求3所述的1,3-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，马东旭，许崇杰，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32