包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨。此外，本发明专利技术披露了用于制备所述组合物的方法。

Composition containing immediate-release capecitabine and extended-release capecitabine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨的组合物相关申请本申请涉及2017年2月6日提交的印度临时申请201721004194，并且将该申请以其全文并入本文。
本专利技术涉及一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨。此外，本专利技术披露了用于制备所述组合物的方法。
技术介绍
卡培他滨是具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服给予的5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)系统性前药，其被转化为氟尿嘧啶。卡培他滨的分子式为C15H22FN3O6，并且分子量为359.35，并且具有以下化学结构：US4966891和US5472949披露了氟胞苷衍生物和N4-(取代的氧基羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物，它们分别涵盖了卡培他滨及其使用方法。卡培他滨由罗氏公司(Roche)在市场上作为用于口服给予的包含150或500mg卡培他滨的立即释放型片剂在商品名下销售。中的非活性成分包括：无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁和纯化水。桃色或浅桃色薄膜包衣含有羟丙基甲基纤维素、滑石、二氧化钛、和合成的黄色和红色氧化铁。卡培他滨指示用于结肠癌、转移性结直肠癌和转移性乳腺癌，作为单一疗法或组合疗法。卡培他滨的推荐标准起始剂量是每日口服两次1250mg/m2(早晚；相当于2500mg/m2总日剂量)，持续2周接着是1周的休止期，作为3周周期给予。与多西紫杉醇组合，卡培他滨的推荐剂量是每日两次1250mg/m2，持续2周接着是1周的休止期，与每3周1小时静脉输注的75mg/m2多西紫杉醇组合。卡培他滨片剂应在用餐结束后30分钟内用水吞服。目前可用的立即释放型(IR)卡培他滨组合物具有大约1.5小时的T最大和0.75小时的T1/2(图1)。此外，可用的组合物不保持恒定的血浆浓度，即难以实现稳态浓度。在给予目前可用的IR卡培他滨组合物后，卡培他滨的血浆浓度在大约6小时后达到低于最小有效浓度，这导致在给予剂量后6至12小时之间没有治疗效果。卡培他滨对癌症的治疗具有高的治疗价值。卡培他滨的IR片剂可能导致严重的胃肠道副作用。到目前为止，报道了若干种方法来克服与IR组合物相关的问题。WO2013030602披露了用于口服给予的延长释放型药物组合物，其基本上包含无定形卡培他滨或其类似物以及任选地延长释放型组分，其中该延长释放型组分以相对于该卡培他滨或其类似物的总重量小于200％w/w的量存在。WO2006110800披露了包含卡培他滨的多微粒改进释放型组合物，其中在口服递送后，该组合物以脉动方式递送卡培他滨。US20070122481披露了包含卡培他滨的多微粒改进释放型组合物，其中在口服递送后，该组合物以脉动方式递送卡培他滨。然而，仍然需要开发卡培他滨组合物，其克服与当前可用的IR片剂相关的问题并且在给予后从包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨的组合物中释放药物最高达12小时，该组合物进而应提供并且维持卡培他滨的有效血浆浓度持续大约12小时。专利技术目的因此，本专利技术的目的是提供一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨以及作为延长释放剂的剩余量的卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含该组合物中卡培他滨总重量中的20％的卡培他滨作为立即释放剂和80％的卡培他滨作为延长释放剂，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供一种延长释放型卡培他滨胶囊，其中该延长释放型胶囊包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨片剂和延长释放型卡培他滨片剂，其中卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12个小时。本专利技术的另一个目的是提供一种延长释放型卡培他滨胶囊，其中该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型片剂和80％卡培他滨作为延长释放型片剂，其中卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供用于制备延长释放型卡培他滨胶囊的方法，其中该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型片剂和80％卡培他滨作为延长释放型片剂，其中卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供卡培他滨的双层片剂，其中该双层片剂包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨层以及和延长释放型卡培他滨层，其中卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供卡培他滨的双层片剂，其中该双层片剂包含在立即释放层中的20％卡培他滨以及在延长释放层中的80％卡培他滨，其中卡培他滨的量基于该双层片剂中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供用于制备卡培他滨的双层片剂的方法，其中双层片剂包含在立即释放层中的20％卡培他滨以及在延长释放层中的80％卡培他滨，其中卡培他滨的量基于该双层片剂中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供一种包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且这些多单元包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨溶从所述卡培他滨多单元中的出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供一种包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型多单元和80％卡培他滨作为延长释放型多单元，并且卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。本专利技术的另一个目的是提供一种稳定的卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时，并且在使所述药物组合物经受40℃/75％RH的储存条件持续2个月的时间段后，所述药物组合物中的总杂质不超过2％w/w。本专利技术的另一个目的是提供用于制备包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊的方法，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型多单元和80％卡培他滨作为延长释放型多单元，并且卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。
技术实现思路
本专利技术提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨。此外，本专利技术提供了用于制备所述组合物的方法。具体实施方式本专利技术提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本专利技术提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨以及作为延长释放剂的剩余量的卡培他滨，其中卡培他滨从所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.06 IN 2017210041941.一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，该组合物包含该组合物中卡培他滨总重量中的20％的卡培他滨作为立即释放剂和80％的卡培他滨作为延长释放剂。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，该立即释放型卡培他滨足以提供初始负荷剂量。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，该延长释放型卡培他滨提供最高达12小时的卡培他滨从该组合物中的溶出。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡什亚普·甘地，皮尤什·帕特尔，马尼什·帕特尔，马尼什·查乌汉，阿施施·西加尔，
申请(专利权)人：印塔斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN