包含HMG-辅酶A还原酶抑制剂和非诺贝特的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和非诺贝特或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的多层药物组合物，其中该非诺贝特或其药学上可接受的盐和该瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐存在于分开的层中，即非诺贝特层和瑞舒伐他汀层，其中非诺贝特和瑞舒伐他汀分别从该非诺贝特层和该瑞舒伐他汀层立即释放，并且其中该非诺贝特层包含微粉化非诺贝特。另外，本发明专利技术提供了一种用于制备所述组合物的方法。述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含HMG
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辅酶A还原酶抑制剂和非诺贝特的药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请涉及2019年7月31日提交的印度临时申请号IN 201921030870和2019年10月2日提交的欧洲专利临时申请号EP 19201186.4，将这些申请以其全文并入本文。


[0003]本专利技术提供了一种包含瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或其药学上可接受的盐和非诺贝特(fenofibrate)或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的多层药物组合物，其中该非诺贝特或其药学上可接受的盐和该瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐存在于分开的层中，即非诺贝特层和瑞舒伐他汀层，其中非诺贝特和瑞舒伐他汀分别从该非诺贝特层和该瑞舒伐他汀层立即释放，并且其中该非诺贝特层包含微粉化非诺贝特。另外，本专利技术提供了一种用于制备所述组合物的方法。

技术介绍

[0004]瑞舒伐他汀是HMG
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辅酶A还原酶抑制剂的选择性和竞争性抑制剂并且具有降脂活性。瑞舒伐他汀的化学名是双[(E)
‑7‑
[4(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲基磺酰基)氨基]‑
嘧啶
‑5‑
基](3R,5S)
‑
3,5二羟基庚
‑6‑
烯酸]。瑞舒伐他汀对应于具有以下结构(式I)的化合物：
[0005][0006]例如，从US RE37 314 E和EP 0 521 471 B1获知瑞舒伐他汀。这两篇现有技术文献均披露了瑞舒伐他汀作为HMG
‑
辅酶A还原酶抑制剂特别有效。此外，将瑞舒伐他汀钙作为名为的单一药物配制品，以5mg、10mg、20mg和40mg片剂的形式销售。具有两种批准的治疗适应症，即，治疗成人、青少年或6岁或以上儿童高胆固醇血症，以及预防心血管事件。
[0007]高胆固醇血症的治疗是长期治疗，其可以涵盖第一初始口服治疗阶段，然后是第二剂量调整阶段。特别地，推荐的起始剂量是5或10mg每日一次，然后剂量调整转换至20或40mg，如必须，可以将剂量调整在治疗4周后进行。对于预防心血管事件，使用的剂量是20mg。
[0008]口服施用后，瑞舒伐他汀经历有限的代谢。使用人肝细胞的体外代谢研究指示瑞舒伐他汀是基于细胞色素P450代谢的不良底物。
[0009]EP 2 306 982 B1旨在改善的溶出曲线。为此，其披露了药物组合物，
其中瑞舒伐他汀钙与碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物一起提供。这些组分的摩尔比是1:0.43
‑
1.75(瑞舒伐他汀钙:碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物)。据报告，此组合物具有在0.1N HCl培养基中的瑞舒伐他汀钙的有益的溶出曲线，前提是钠碳酸盐的无水形式以按该药物组合物的重量计0.5％至2％的范围存在。该药物组合物优选是如片剂的口服剂型、或其他口服剂型(如胶囊、丸剂、迷你片剂等)。
[0010]非诺贝特是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的激活剂。通过激活PPARα，非诺贝特通过激活脂蛋白脂肪酶并减少脱辅基蛋白CIII的产生，增加了脂解以及血浆中致动脉粥样化的、富含甘油三酸酯的颗粒的消除。PPARα的激活还引起脱辅基蛋白AI和脱辅基蛋白AII的合成增加。从化学上来讲，非诺贝特是2
‑
[4
‑
(4
‑
氯苯甲酰基)苯氧基]‑2‑
甲基
‑
丙酸1
‑
甲基乙基酯并具有以下结构(式II)：
[0011][0012]在GB 1 415 295 A中披露了非诺贝特。此外，非诺贝特可商购并以不同药物形式和剂量的单一药物配制品销售，例如，作为以54mg和160mg片剂的形式；在英国作为或在西班牙作为SECALIP以160mg片剂的形式；以及作为以200mg胶囊的形式销售。
[0013]在/SECALIP160mg片剂的情况下，它适于治疗伴有或不伴有低HDL胆固醇的严重高甘油三酯血症、当他汀不耐受时用于混合性高脂血症、以及用于在具有高心血管风险的患者中治疗混合性高脂血症。所述适应症的推荐剂量是每日一次服用含有160mg的非诺贝特的片剂。口服施用后，非诺贝特快速水解为酯酶，形成活性代谢产物非诺贝酸。非诺贝酸主要与葡糖醛酸缀合并然后排泄到尿中。
[0014]US 6 277 405 B1涉及用于制备组合物的方法，据称该组合物与一些可商购产品相比具有改善的非诺贝特溶出度。该方法包括以下步骤：(a)在亲水聚合物和任选地表面活性剂的溶液中制备呈微粉化形式的粒度小于20μm的非诺贝特悬浮液，(b)将步骤(a)的悬浮液施加至惰性水溶载体上。据称，所披露的组合物表现出在30分钟内至少75％的非诺贝特溶出度，如根据欧洲药典以75rpm使用旋转叶片法，在由水和按重量计2％聚山梨醇酯80构成的溶出介质中或在由水和0.025M的十二烷基硫酸钠构成的溶出介质中所测量的。
[0015]US 2011/0 311 625 A1教导了活性药物成分的溶解度影响药物的生物利用度。另外，它教导了非诺贝特是难溶药物。由于其较差的水溶解度，非诺贝特引起了溶出度低的问题。非诺贝特难以被消化道吸收，并因此认为其生物利用度不完全且不规则。据称，通过将非诺贝特以特殊形式(即，如下的片剂)提供减轻了较差的溶出特性，该片剂包含芯和包围芯的层，其中包围芯的层包含非诺贝特、亲水聚合物和亲水载体。
[0016]EP 0 330 532 B1建议了一种新的治疗组合物，其含有与固体表面活性剂共微粉化的非诺贝特。据称，该新的组合物具有改善的非诺贝特溶出度，并因此具有提高的生物利用度。药物的每日剂量可以从300mg减少至200mg以及从100mg减少至67mg，而无需在治疗有效性方面做出任何妥协。
[0017]一些现有技术参考文献建议组合使用非诺贝特和HMG
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辅酶A抑制剂来替代单一药物配制品。这应该是管理胆固醇和脂质的最有效手段。实际上，用非诺贝特治疗通常与他汀一起开处方，这是因为外科医生似乎更喜欢使用例如非诺贝特，因为其具有降低甘油三酸酯和增加HDL
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C的作用；而HMG
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辅酶A抑制剂因其降低LDL
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C和提高HDL
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C和/或相关疾病的积极作用而得到使用。从以下文献已知包括作为活性药物成分的贝特和他汀的固定剂量组合。
[0018]例如，EP 1 185 274 B1披露了HMG
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辅酶A还原酶抑制剂瑞舒伐他汀和P450同工酶3A4的诱导物、抑制剂或底物用于在治疗中同时、分开或顺序使用的组合。
[0019]WO 2005/034 908 A2披露了包含贝特和他汀以及常见媒介物的组合的药物组合物。该媒介物选自由以下组成的组：疏水媒介物、亲水媒介物和水混溶性媒介物。将贝特和他汀(活性物质)总量的至少80％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多层药物组合物，其包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和非诺贝特或其药学上可接受的盐的固定剂量组合，其中该非诺贝特或其药学上可接受的盐和该瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐存在于分开的层中，即非诺贝特层和瑞舒伐他汀层，并且其中非诺贝特层包含微粉化非诺贝特，并且其中非诺贝特和瑞舒伐他汀分别从该非诺贝特层和该瑞舒伐他汀层立即释放。2.根据权利要求1所述的多层药物组合物，其特征在于该微粉化非诺贝特具有大于0.02μm并且小于或等于20μm、优选地大于0.04μm并且小于或等于10μm、更优选地大于0.05μm并且小于或等于7μm、甚至更优选地大于0.05μm并且小于或等于5μm、最优选地大于0.05μm并且小于或等于4μm的体积中值直径D(v,50)。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的多层药物组合物，其特征在于该微粉化非诺贝特具有如下的粒度分布(PSD)，其中D(v,10)大于0.02μm并且小于或等于7μm、优选地大于0.04μm并且小于或等于5μm、更优选地大于0.04μm并且小于或等于4μm、甚至更优选地大于0.05μm并且小于或等于3μm、甚至更优选地大于0.05μm并且小于或等于2μm；和/或D(v,50)大于0.04μm并且小于或等于20μm、优选地大于0.08μm并且小于或等于10μm、更优选地大于0.1μm并且小于或等于7μm、甚至更优选地大于0.1μm并且小于或等于5μm、甚至更优选地大于0.1μm并且小于或等于4μm；和/或D(v,90)大于0.05μm并且小于或等于47μm、优选地大于0.1μm并且小于或等于25μm、更优选地大于0.2μm并且小于或等于18μm、甚至更优选地大于0.4μm并且小于或等于13μm、甚至更优选地大于0.5μm并且小于或等于10μm；并且以跨度表示的粒度分布(PSD)的宽度包含从1.2至3、优选地从1.3至2.5、更优选地从1.6至2.3。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的多层药物组合物，其特征在于该非诺贝特不呈固体溶液或固体分散体的形式。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的多层药物组合物，其特征在于该非诺贝特层包含小于20％w/w或不含具有低于75℃、优选地低于80℃、更优选地低于90℃、甚至更优选地低于100℃的熔点的一种或多种赋形剂或载体。6.根据权利要求5所述的多层药物组合物，其特征在于该一种或多种赋形剂或载体选自由以下组成的组：聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、泊洛沙姆、直链饱和烃、山梨聚糖酯、石蜡、脂肪、油、及其混合物。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的多层药物组合物，其特征在于该组合物表现出溶出曲线，据此，大于74％w/w、优选地大于77％w/w、更优选地大于80％w/w、甚至更优选地大于83％w/w的非诺贝特在30分钟内溶解；这是当如下测量时：在II型溶出装置USP中，在37℃下使用在水中1000ml 0.05M十二烷基硫酸钠作为溶出介质、并以50转/分钟搅拌。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的多层药物组合物，其特征在于该组合物表现出溶出曲线，据此，至多48％w/w的非诺贝特在5分钟内溶解，从49％w/w至79％w/w的非诺贝特在10分钟内溶解，从65％w/w至95％w/w的非诺贝特在15分钟内溶解，
从68％w/w至98％w/w的非诺贝特在20分钟内溶解，从74％w/w至100％w/w的非诺贝特在30分钟内溶解，从79％w/w至100％w/w的非诺贝特在45分钟内溶解，以及从80％w/w至100％w/w的非诺贝特在60分钟内溶解；这是当如下测量时：在II型溶出装置USP中，在37℃下使用在水中1000ml 0.05M十二烷基硫酸钠作为溶出介质、并以50转/分钟搅拌。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的多层药物组合物，其特征在于该组合物表现出溶出曲线，据此，至多43％w/w的非诺贝特在5分钟内溶解，从54％w/w至74％w/w的非诺贝特在10分钟内溶解，从70％w/w至90％w/w的非诺贝特在15分钟内溶解，从73％w/w至93％w/w的非诺贝特在20分钟内溶解，从78％w/w至98％w/w的非诺贝特在30分钟内溶解，从84％w/w至100％w/w的非诺贝特在45分钟内溶解，以及从85％w/w至100％w/w的非诺贝特在60分钟内溶解；这是当如下测量时：在II型溶出装置USP中，在37℃下使用在水中1000ml 0.05M十二烷基硫酸钠作为溶出介质、并以50转/分钟搅拌。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的多层药物组合物，其特征在于该组合物表现出溶出曲线，据此，至多38％w/w的非诺贝特在5分钟内溶解，从59％w/w至69％w/w的非诺贝特在10分钟内溶解，从75％w/w至85％w/w的非诺贝特在15分钟内溶解，从78％w/w至88％w/w的非诺贝特在20分钟内溶解，从83％w/w至93％w/w的非诺贝特在30分钟内溶解，从89％w/w至99％w/w的非诺贝特在45分钟内溶解，以及从90％w/w至100％w/w的非诺贝特在60分钟内溶解；这是当如下测量时：在...

【专利技术属性】
技术研发人员：希滕德拉，
申请(专利权)人：印塔斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：