非脉冲式持续释放倍他司汀口服固体组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种口服固体非脉冲式24小时持续释放组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述组合物表现出根据如下的溶出曲线：按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、按重量计从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解、按重量计从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解、按重量计从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解、按重量计从81％至97％的倍他司汀在16小时内溶解、以及按重量计从98％至100％的倍他司汀在24小时内溶解。还涉及其在疗法中、特别是在前庭疾病或病症的治疗中、更特别是在梅尼埃病的治疗中的用途。

Non pulsed sustained release betahistine oral solid composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非脉冲式持续释放倍他司汀口服固体组合物相关申请的交叉引用本申请有关于2017年7月20日提交的印度临时申请IN201721025857，并通过援引以其全文并入本文。
本专利技术涉及一种倍他司汀(betahistine)的口服固体非脉冲式持续释放(prolonged-release)组合物。特别地，涉及一种非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物，所述组合物具有等效于48mg二盐酸倍他司汀(betahistinedihydrochloride)的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐。还涉及其制备方法以及其在疗法中、尤其是在前庭疾病或病症的治疗中、更特别是在梅尼埃病的治疗中的用途。
技术介绍
倍他司汀是N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺的国际非专有药名(INN)，CAS号为5638-76-6。倍他司汀的结构对应于式(I)倍他司汀是一种血管扩张药，通常以其二盐酸盐使用。口服施用后，二盐酸倍他司汀几乎完全被胃肠道的所有部位吸收，并且在吸收后，二盐酸倍他司汀迅速并几乎完全代谢为其代谢产物2-吡啶基乙酸(2-PAA)。二盐酸倍他司汀在欧洲的首个上市许可是在1970年，用于平衡或缓解与梅尼埃病相关的眩晕、耳鸣、听力损失和恶心症状。梅尼埃病的治疗是一项长期治疗，其涵盖第一初始口服治疗阶段，然后是第二维持阶段。特别地，所述第一初始治疗阶段涉及每日口服施用8-16mg二盐酸倍他司汀三次；同时，所述第二维持治疗阶段涉及口服施用24-48mg二盐酸倍他司汀，总日剂量不超过48mg。二盐酸倍他司汀能以8mg、16mg或24mg的立即释放片剂形式或以8mg/ml的口服溶液形式商购。因此，根据剂型，用于治疗梅尼埃病的指示剂量学涵盖每日两次至四次口服摄入。因此，在过去40年中，影响用二盐酸倍他司汀治疗梅尼埃病的疗效的最重要因素是患者的药物依从性。因此，已经进行了各种尝试以通过减少每日摄入的频率同时长时间保持活性成分的血浆水平来改善药物依从性。在现有技术中熟知的是，基于基质的组合物的使用可以确定活性成分的再吸收，并因此确定其从所述基于基质的组合物中的释放。特别地，现有技术已经披露了含有从12mg至48mg的盐酸倍他司汀(betahistinehydrochloride)的整体持续释放的基于基质的组合物。特别地，KovshelA.Yu.等人披露了含有48mg二盐酸倍他司汀的基于基质的缓释组合物。这些组合物主要基于由聚维酮和聚乙酸乙烯酯与作为赋形剂的微晶纤维素和氢磷酸钙组合形成的基质。在单剂量施用这些缓释组合物后，盐酸倍他司汀从组合物中释放12小时。遗憾的是，不能避免活性成分从这些组合物中过早地和过分地释放(即剂量突释作用(dose-dumpingeffect))。特别地，在施用1小时后，约40％的二盐酸倍他司汀从组合物中释放，而在施用2小时后，约60％从组合物中释放。这种剂量突释作用可能导致体内活性成分的浓度大幅增加，从而导致其血浆浓度波动，因此产生与剂量不足和/或剂量过量相关的有害作用。因此，这些组合物的施用不能维持足够长的释放时间以允许每日施用一次，这意味着仍需要两次或多次摄入这些组合物，以在24小时期间具有治疗有效量的二盐酸倍他司汀(参见KovshelA.Yu.etal,“sustainedreleasebetahistinetablets:elaborationoftheircompositionandtechnology”,Pharmacy,2014,vol.6,pp.40[KovshelA.Yu.等人,缓释倍他司汀片：其组成和技术的详述,药剂学,2014,第6卷,第40页])。从这个意义上讲，PCT专利申请WO2014001267披露了使用基于基质的缓释组合物可用于控制溶解性差和/或不吸湿的那些活性成分的释放。然而，在控制吸湿的并同时高度可溶的活性成分的释放方面出现了相当大的困难。PCT专利申请WO2014001267指出，这是二盐酸倍他司汀的情况，其可以被认为是高度水溶性的(水溶性为49.3mg/mL)并且还吸湿的活性成分。此外，WO2014001267还指示，由于其酸性特性，在改变此类活性成分的释放特性方面出现了另外的困难。即，倍他司汀的高酸度可侵蚀和/或分解配制品的赋形剂或载体，然后可修饰(改变)活性成分的释放。综上所述，PCT专利申请WO2014001267披露了由于倍他司汀的高溶解性、吸湿性和酸性特性，实际上不可能仅通过使用如上所定义的常见非脉冲式基于基质的延释(retardant)配制品来控制倍他司汀的释放。因此，WO2014001267提供了一种更可行的方法来延长二盐酸倍他司汀的释放，从而减少药物剂量的摄入频率。该方法侧重于使用多颗粒脉冲式持续释放的基于基质的组合物，所述组合物在药物摄入后立即提供活性成分的第一部分的第一立即释放，以及活性成分的第二部分的延迟释放(retardantrelease)。实际上，这些脉冲式组合物模拟(模仿)每日摄入两种剂型，而不是提供具有持续释放活性成分的单次(unique)非脉冲式剂型。特别地，PCT专利申请WO2014001267披露了含有24mg二盐酸倍他司汀的核-壳脉冲式持续释放组合物。所述组合物包含具有12mg二盐酸倍他司汀的延迟释放的核、以及含有剩余12mg活性成分的外部立即释放的壳。然而，再次由于活性成分的高溶解性和吸湿性，仍难以通过仅使用延释的基于基质的核来实现倍他司汀的第一立即释放脉冲(来自壳)与倍他司汀的第二延迟释放脉冲(来自核)之间的足够的时间分离。于是通常需要在核和壳之间进行中间膜包衣。因此，这些组合物仍会产生活性成分的血浆浓度波动，并从而仍维持了与剂量不足和/或剂量过量相关的有害作用。因此，本领域已知的是得出了长期需要提供稳定的口服24小时持续释放组合物，所述组合物含有等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，可能适合于每日一次施用，而没有与活性成分的血浆浓度波动相关的副作用。
技术实现思路
尽管从WO2014001267中有教导性评论，但诸位专利技术人出人意料地发现了一种非脉冲式持续释放口服固体组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，表现出适当的溶出曲线，所述溶出曲线可能适合于倍他司汀母体药物和主要代谢产物2-PAA(绝对生物利用度约为99％)的治疗有效的血浆浓度维持长达24小时。与每日两次施用立即释放口服固体组合物相比，每日一次施用本专利技术的口服固体组合物表现出倍他司汀以及倍他司汀代谢产物2-PAA具有较低的最大血药浓度(Cmax)和较高的最小血药浓度(Cmin)，这减少了其血浆浓度波动，并因此避免了与至少两种立即释放的单次剂型或含有立即释放和延迟释放剂型的单次多颗粒剂型的施用相关的剂量不足或剂量过量的副作用。此外，诸位专利技术人还出人意料地发现，每日一次施用本专利技术的48mg二盐酸倍他司汀的组合物后所表现出的总药物暴露量与每日两次施用24mg二盐酸倍他司汀的立即释放组合物所获得的总药物暴露量是生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述组合物表现出根据如下的溶出曲线：/n按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、/n按重量计从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解、/n按重量计从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解、/n按重量计从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解、/n按重量计从81％至97％的倍他司汀在16小时内溶解、以及/n24小时内按重量计从98％至100％的倍他司汀溶解，/n其中使用USPI型装置(篮法)、在37℃和100rpm下将所述组合物置于900mL具有pH 6.8的磷酸盐缓冲液中来测量所述溶出曲线。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170720 IN 2017210258571.一种非脉冲式24小时持续释放口服固体组合物，所述组合物包含等效于48mg二盐酸倍他司汀的一定量的倍他司汀或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述组合物表现出根据如下的溶出曲线：
按重量计至多30％的倍他司汀在1小时内溶解、
按重量计从35％至45％的倍他司汀在2小时内溶解、
按重量计从46％至60％的倍他司汀在4小时内溶解、
按重量计从61％至80％的倍他司汀在8小时内溶解、
按重量计从81％至97％的倍他司汀在16小时内溶解、以及
24小时内按重量计从98％至100％的倍他司汀溶解，
其中使用USPI型装置(篮法)、在37℃和100rpm下将所述组合物置于900mL具有pH6.8的磷酸盐缓冲液中来测量所述溶出曲线。


2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含倍他司汀二盐酸盐。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从400ng/ml至700ng/ml的最大血浆浓度(Cmax)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从5h至7的达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，在餐后条件下口服单剂量施用所述组合物后，等效于48mg二盐酸倍他司汀的倍他司汀或其药学上可接受的盐表现出从5000ng.h/ml至10000ng.h/ml的从时间0至24小时的时间/血浆浓度曲线下面积(AUC(0-24))，以其2-吡啶基乙酸代谢产物的血浆浓度表示。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂或载体包含一种或多种亲水性基质形成剂。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述一种或多种亲水性基质形成剂的量为按所述组合物总重量计20％至85％、优选35％至65％、优选40％至60％、更优选45％至55％、并且更优选50％至55％。


8.根据权利要求6-7中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种亲水性基质形成剂选自由以下组成的组：纤维素衍生物、非纤维素聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：希曼苏库马尔·达沙拉斯拉尔·帕特尔，维诺德·普鲁肖坦·杜贝，文卡塔拉曼纳·奈杜，苏尼尔·杉特万·波鲁德，
申请(专利权)人：印塔斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN