栓塞微球制造技术

在一些方面，本公开是关于可注射粒子，这些可注射粒子含有构造成在用可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时在体内从可注射粒子中释放的至少一种pH调节剂。某些情况下，pH调节剂可以是具有7.5的pH值的碱性剂、具有7.6或以上的pKa值的缓冲剂、或两者。本公开的其他方面是关于容纳这种可注射粒子的预加载容器、及使用这种可注射粒子的方法。

Embolic microspheres

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】栓塞微球相关申请的交叉引用本申请要求于2017年7月13日提交的名称为“栓塞微球”的美国临时专利申请第62/531,956号的权益，该临时专利申请的全部公开内容以参考的方式并入本文中。
技术介绍
许多临床表现得益于通过限制体液或分泌物的流动而对血管系统、淋巴系统或导管系统的调节。例如，栓塞术的技术牵涉到将微粒导入循环中以阻塞血管，例如从而阻止或防止出血或者切断向结构或器官的血液流动，以此作为限制必需的氧和营养素到达靶组织的手段。血管的永久或暂时封堵对于控制各种疾病和病况而言是可取的。在一个典型的栓塞手术中，首先在总动脉的上方给予局部麻醉。然后，经皮地穿刺该动脉并插入导管，再利用荧光透视法将导管引导至感兴趣的区域。然后，通过经过导管注射造影剂而执行血管造影。然后，经过导管使栓塞微粒沉积。栓塞微粒是例如基于要被阻塞血管的大小、封堵的期望时间段、和/或要被治疗疾病或病况的类型、及其他因素进行选择。通常执行后继的血管造影，以确定动脉闭塞的特异性和完全性。目前有各种聚合物基微球被用于血管的栓塞。通常，将这些微球经过微导管引导至预定的栓塞位置。许多市售的栓塞微球是由聚合物构成。通常商业上用于此目的材料包括聚乙烯醇(PVA)，其中包括缩醛化PVA(例如，ContourSETM栓塞剂，BostonScientific公司，美国马萨诸塞州纳蒂克)、和从MeritMedicalSystems有限公司(美国犹他州南乔丹市)购得的交联丙烯酸水凝胶(例如，微球，由与明胶发生交联的三丙烯酸所构成的栓塞微球)。类似的微球已被用于化疗栓塞，以增大在传输后治疗剂的停留时间。在一个具体情况下，已将治疗剂(阿霉素)直接地添加到聚乙烯醇水凝胶微球中，使得在传输后可以将它局部地释放(例如，DCBeadTM药物传输化疗栓塞系统，BiocompatiblesInternational公开股份有限公司，英国萨里郡法纳姆镇)。栓塞微球的其他例子包括以商品名称从CeloNovaBioSciences公司(德克萨斯州圣安东尼奥市)购得的具有用-F(聚[双(三氟乙氧基)磷腈])包衣的水凝胶芯(例如，含有甲基丙烯酸甲酯聚合物)的栓塞微球；以商品名称BeadBlockTM从BiocompatiblesInternational公司(康涅狄格州牛津)购得的含有丙烯酰胺基PVA聚合物的栓塞微球；和以商品名称Quadra从MeritMedicalSystems有限公司(美国犹他州南乔丹市)购得的含有PVA-丙烯酸钠共聚物的栓塞微球。市售微球的其他例子包括含有包埋放射性同位素(例如，90Y)的玻璃微球，具体地是TheraSpheresTM，MDSNordion公司，加拿大渥太华；及含有能够螯合放射性同位素(90Y)的单体的聚合物微球，具体地是SIR-SIRTexMedical公司，澳大利亚新南威尔士州。栓塞微粒已被用于肝动脉栓塞术(TAE)和肝动脉化疗栓塞术(TACE)。TACE或TAE手术的目的是可控制地将肿瘤局部微环境栓塞，从而通过除去上游的氧与葡萄糖源而有效地使肿瘤细胞饿死。然而，已知肿瘤进展会导致作为瓦博格效应和高水平缺氧的副产物的肿瘤内乳酸酸中毒。已假定TACE或TAE可以增加缺氧和将乳酸从肿瘤中冲洗出的无能，最终这种高浓度乳酸酸中毒的局部化降低糖酵解速率，从而通过将癌细胞转化为休眠状态、通过使细胞停止在G0/G1期，并通过减少它们对葡萄糖的依赖而降低TACE或TAE的疗效。参见例如Chao等人，“通过将肿瘤内乳酸酸中毒作为目标的大型肝癌局部控制的非随机化队列和随机化研究”Elife.2016年8月2日；5.Pii:e15691.Doi:10.7554/eLife.15691。换句话说，通常存在于肿瘤中且可能地会被TAE或TACE治疗所加重的乳酸酸中毒有效地防止癌细胞的葡萄糖饥饿。已进一步假定，此保护作用依赖于乳酸盐与氢离子的共存，以及除去这两个中的任一个将会消除此作用。同上，也参见JianshengXie等人，“超越瓦博格效应–癌细胞的双重代谢性质”ScientificReports，4:论文编号:4927(2014),DOI:10.1038/srep04927及HaoWu等人，“乳酸酸中毒在癌细胞对葡萄糖剥夺引起细胞死亡的抗性中的中心作用，JPathol.2012年6月；227(2):189-99.doi:10.1002/path.3978。最近开发的手术步骤已表明可改善肝癌患者的临床结果，并且观察到更好的细胞应答和患者存活率。Chao等人，同上。在此手术步骤期间，可替代地将5％碳酸氢钠与阿霉素-碘化油乳剂和奥沙利铂/高喜树碱一起输注并根据肿瘤大小调整剂量，其后用PVA(微球)和微线圈(Tornado，COOKMedical公司，美国)永久性地将动脉栓塞。同上。在本
，对于改进的可注射粒子、以及使用该微粒导致肿瘤微环境的局部修改以提高葡萄糖与氧限制疗法疗效的治疗方法存在着持续的需求。
技术实现思路
根据一些方面，本公开是关于包含至少一种pH调节剂的可注射粒子，该pH调节剂是用于在用可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时在体内从可注射粒子中释放。在各种实施方式中，可注射粒子可以是球形或非球形的微粒，并且可注射粒子的直径可在20微米(μm)或以下至5000微米或以上的范围内。在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，可注射粒子可构造成使得在用可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时，可注射粒子释放pH调节剂从而在位于可注射粒子下游位置的肿瘤的血管床中形成微环境，该微环境具有高于在没有pH调节剂情况下(例如，在用除了除去pH调节剂以外其余组成为相同的可注射粒子进行栓塞时)将会存在的pH的pH。这种较高pH的微环境可维持达至少1小时长达8周或以上，例如在1小时至4小时至12小时至1天至2天至4天至1周至2周至4周至8周的范围内(即，在任意两个前述数值之间的范围内)，在一些情况下在2周至4周的范围内。在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以是具有7.5或以上的pH值(例如，在100mM浓度下溶解于水在25℃下的pH值)，在某些情况下在7.5至10.0范围内的pH值的碱性剂。在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以是具有7.6或以上，在某些情况下在7.6至35范围内的pKa值(例如，外推到25℃下在水中的无限稀释(缓冲剂浓度＝0)的pKa值，也被称为pKa0值)的缓冲剂。在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以是有机化合物(例如，有机胺、两性离子有机化合物、及许多其他有机化合物)或者无机化合物(例如，碳酸盐、磷酸盐、磷腈、及许多其他无机化合物)。在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以以基于可注射粒子总重量在10重量％至50重量％范围内的量而存在于可注射粒子中。在可结合任何前述方面和实施方式而采用的各种实施方式中，pH调节剂可通过选自(a)从全部或一部分的可注射粒子中扩散、(b)全部或一部分的可注射粒子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射粒子，包括至少一种pH调节剂，其构造成在用所述可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时在体内从所述可注射粒子中释放。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170713 US 62/531,9561.一种可注射粒子，包括至少一种pH调节剂，其构造成在用所述可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时在体内从所述可注射粒子中释放。


2.根据权利要求1所述的可注射粒子，其中所述可注射粒子构造成使得在用所述可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时，所述可注射粒子释放所述pH调节剂从而在位于所述可注射粒子下游位置的肿瘤的血管床中形成微环境，该微环境具有的pH高于在没有pH调节剂的情况下将会存在的pH。


3.根据权利要求1至2中任一项所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂是(a)具有7.5或以上的pH值的碱性剂、(b)具有7.6或以上的pKa值的缓冲剂、或者(a)与(b)的组合。


4.根据权利要求1至2中任一项所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂是(a)具有在7.5至10范围内的pH值的碱性剂、(b)具有在8至35范围内的pKa值的缓冲剂、或者(c)(a)与(b)的组合。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂选自有机胺、两性离子有机化合物、和磷腈。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂以基于所述可注射粒子的总重量在10重量％至50重量％范围内的量而存在于所述可注射粒子中。


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【专利技术属性】
技术研发人员：曾红霞，布鲁斯·R·福赛思，曹宏，马修·R·德威特，海蒂·施万兹，
申请(专利权)人：波士顿科学国际有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US